基于核酸适体的外泌体分子识别研究进展

doi:10.7503/cjcu20210458

摘要/Abstract

摘要：

自研究者证实外泌体承担了细胞外RNA等物质的运输功能以来, 关于外泌体来源与功能的研究一直备受关注. 近年来外泌体被发现具有作为疾病生物标志物的潜力, 使得拥有特定表面蛋白以及特定装载物的外泌体成为分析化学领域有价值的检测对象. 从化学本质角度来说, 外泌体的获取与分析需要依赖特异性的分子识别过程. 核酸适体作为分子识别单元, 因其特异性强、亲和力高、生物活性稳定、易于合成和保存、而且其序列和结构上具有可编程性，易于设计和修饰, 已成功地用在外泌体相关的生物传感体系中. 本文从外泌体的化学组成及其具有生理、病理意义的组分出发, 从外泌体通用生物标志物识别、癌细胞来源外泌体的检测及外泌体蛋白谱的分析这3个方面综述了以核酸适体作为分子识别单元在外泌体分析领域的代表性工作, 总结了现有的靶向外泌体的核酸适体序列信息以及应用场景, 阐述了利用化学合成与修饰以及DNA自组装等化学调控手段增强核酸适体分子识别性能的最新进展, 并从适用于外泌体分子识别的核酸适体的筛选以及化学修饰的角度, 对未来的研究方向进行了展望.

关键词: 外泌体, 核酸适体, 分子识别, 化学调控

Abstract:

Exosomes are globular bodies with lipid bilayer membrane structure secreted by living cells. Since researchers have confirmed that the exosomes undertake the function of extracellular RNA transportation， the research on the origin and function of exosomes is in the ascendant. In recent years， exosomes have been found to have the potential to be disease biomarkers， which makes exosomes with specific surface proteins and specific carriers become valuable detection objects in biomedical science. From the perspective of chemical essence， the acquisition and analysis of exosomes need to rely on specific molecular recognition process. Aptamers， as molecular recognition units， are characterized by high specificity， high affinity， steady bioactivity， easy synthesis and preservation， as well as facile design and modification. Aptamers have been successfully applied in biosensors for exosomes. In this review， based on the chemical composition of exosomes and their components with physiological and pathological significance， we introduce representative work in the field of extracellular vesicle analysis using aptamers as molecular recognition units， and summarize the existing apta-mer sequence information and application scenarios targeting exosomes. In particular， the latest progress of chemical regulation methods to enhance the recognition performance of aptamers is surveyed. We expect that the future progress in the selection and modification of aptamers will open up new and exciting avenues for molecular recognition of exosomes.

Key words: Exosome, Aptamer, Molecular recognition, Chemical regulation

中图分类号:

Q524

TrendMD:

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图/表 7

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		A549	Lung cancer		［33］
		CEM	Leukemia tumor		［15］
		LNCaP	Prostate cancer		［18］
		MCF?7	Breast cancer		［34］
		Ramos	Human acute Lymphoblastic leukemia		［35］
		HeLa	Cervical cancer		［35］
		HepG2	Liver cancer		［36，37］
					［38］
				CACCCCACCT	［39］
				TCTAATAACTTACCTCT	［40］
CD63?1	CD63	MDA?MB?231	Breast cancer	TAACACGACAGACGTTCGGAGGTCGAACCCTGACAGCGTGGGC	［41］
Apt_CD109	CD109	5?8F	Nasopharyngeal carcinoma	ATCCAGAGTGACGCAGCATCTGAGAATAGTGGTTTGCTGT?ATGGTGGGCGTTG AAAGAGGGGTGGACACGGTGGCTTAGT	［42］
Apt_CD109	CD109	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma		［4］
Apt_CEA	CEA	T84	Colorectal cancer	TCGCGCGAGTCGTCTGGGGAACCATCGAGTTACACCGAC?CTTCTATGTGCGGCCCCCCGCATCGTCCTCCC	［43］
		BT474	Breast cancer	ATACCAGCTTATTCAATT	［44］
		MDA?MB?231
		SK?BR?3
		MCF?7			［18］
		HepG2	Liver cancer
		SGC7901	Gastric cancer
Apt_EpCAM	EpCAM	LNCaP	Prostate cancer	CACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGGG?GTTGGCCTG	［18］
		MCF?7	Breast cancer		［18，19，45，46］
		MDA?MB?231	Breast cancer		［47，48］
		SW480	Colorectal cancer		［49］
		HeLa	Cervical cancer		［19］
		MDA?MB?231	Breast cancer	TCACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGG?GGTTGGCCTG	［50］
		BT474	Breast cancer	TCACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGG?GGTTGGCCTG	［44］
Apt_HER2	HER2	MDA?MB?231	Breast cancer	GGGCCGTCGAACACGAGCATGGTGCGTGGACCTAGGATGACCTGAGTACTGTCC	［48］
		MCF?7			［44，51，52］
		BT474
		SK?BR?3
		MCF?7/MDA?MB?231	Breast cancer	GCAGCGGTGTGGGGGCAGCGGTGTGGGGGCAGCGGTGTGGGG	［19，50］
		HepG2	Liver cancer
		HeLa	Cervical cancer
		Ramos	Acute lymphoblastic leukemia
Apt_MUC1	MUC1	SGC7901	Gastric cancer	TACTGCATGCACACCACTTCAACTA	［53］
		MCF?7	Breast cancer	TTGATCCTTTGGATACC/GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［44，54―57］
		BT474		GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［44，56］
		MDA?MB?231
		SK?BR?3			［44，56］
		HepG2	Liver cancer		［57］
Aptamer	Target	Source		Sequence （5'?3'）	Reference
Apt_MUC1	MUC1	HeLa	Cervical cancer	GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［57］
Apt_MUC1	MUC1	Ramos	Human acute lymphoblastic leukemia
AS1411	Nucleolin	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	AGTCTAGGATTCGGCGTGGGTTAATTTTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG	［58］
AS1411	Nucleolin	HL?60 cell	Leukemia	GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG	［37］
Apt_PSMA	PSMA	LNCaP	Prostate cancer	GCGTTTTCGCTTTTGCGTTTTGGGTCATCTGCTTACGATAGCAATGCT	［59，60］
		HepG2	Liver cancer		［34］
		MCF?7	Breast cancer
		HeLa	Cervical cancer
		LNCaP	Prostate cancer	GGGAGGACGAUGCGGAUCAGCCAUGUUUACGUCACUCCU/CATCCATGGGAATTCGTCGACCCTGCAGGCATGCAAGCTT?TCCCTATAGTGAGTCGTATTACTGCCTAGGCTCGAGCTCG	［43，50］
		MDA?MB?231	Breast cancer	CATCCATGGGAATTCGTCGACCCTGCAGGCATGCAAGCTT?TCCCTATAGTGAGTCGTATTACTGCCTAGGCTCGAGCTCG	［50］
Sgc8c	PTK7	CEM	Humanacute lymphoblastic leukemia	ATCTAACTGCTGCGCCGCCGGGAAAATACTGTACGGTTAGA	［15，61―63］
Sgc8c	PTK7	Serum of lymphoma patient serum		ATCTAACTGCTGCGCCGCCGGGAAAATACTGTACGGTTAGA	［48］
Apt_CA125	CA125	Serum of ovarian cancer		TATCAATTACTTACCCTAGTGGTGTGATGTCGTATGGATG
Apt_PSA	PSA	Serum of prostate cancer		AATTAAAGCTCGCCATCAAATAGC
Apt_AFP	AFP	HepG2	Liver cancer	AACAAGCTTGGCGGCGGGAAGGTGTTTAAATTCCCGGGT?CTGCGTGGTCTGTGGTGCTG	［64］
Apt_AFP	AFP	HepG2	Liver cancer	GGCAGGAAGACAAACAAGCTTGGCGGCGGGAAGGTGTTT?AAATTCCCGGGTCTGCGTGGTCTGTGGTGCTGT	［18，35］
Apt_PDGF	PDGF	MCF?7	Breast cancer	CAGGCTACGGCACGTAGAGCATCACCATGATCCTG	［18，63］
		HepG2	Liver cancer
		SGC7901	Gastric cancer
Apt_EGFR	EGFR	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	TACCAGTGCGATGCTCAGTGCCGTTTCTTCTCTTTCGCTTT?TTTTGCTTTTGAGCATGCTGACGCATTCGGTTGA	［4］
Apt_EGFR	EGFR	MDA?MB?231	Breast cancer	GCCTTAGUAACGTGCTTTGATGTCGATTCGACAGGAGGC	［50］
Apt_PD?L1	PD?L1	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	AGTCTAGGATTCGGCGTGGGTTAATTTTTTTTTACGCTCGG?ATGCCACTACAGACGGGCC	［58］
Apt_PD?L1	PD?L1	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	ACATCAACTCATTGATAGACAATGCGTCCACTGCCCGTCTCATGGACGTGCTGGTGAC	［58］
Apt_LZH8	―	Liver cancer		ATCCAGAGTGACGCAGCATATTAGTACGGCTTAACCCPCA?TGGTGGACACGGTGGCTTAGT（P： Artificial nucleotide）	［48］
RNA aptamer	Exosomes	Primary epithelialbreast cancer & normal breast hyperplasia		UGUGGCAGUUAAGAAUAGAUCUUCGCUGCGAUU	［65］

Aptamer	Target	Source		Sequence （5'?3'）	Reference
Apt_CD63	CD63	Human urine		CACCCCACCTCGCTCCCGTGACACTAATGCTA	［10］
		A549	Lung cancer		［33］
		CEM	Leukemia tumor		［15］
		LNCaP	Prostate cancer		［18］
		MCF?7	Breast cancer		［34］
		Ramos	Human acute Lymphoblastic leukemia		［35］
		HeLa	Cervical cancer		［35］
		HepG2	Liver cancer		［36，37］
					［38］
				CACCCCACCT	［39］
				TCTAATAACTTACCTCT	［40］
CD63?1	CD63	MDA?MB?231	Breast cancer	TAACACGACAGACGTTCGGAGGTCGAACCCTGACAGCGTGGGC	［41］
Apt_CD109	CD109	5?8F	Nasopharyngeal carcinoma	ATCCAGAGTGACGCAGCATCTGAGAATAGTGGTTTGCTGT?ATGGTGGGCGTTG AAAGAGGGGTGGACACGGTGGCTTAGT	［42］
Apt_CD109	CD109	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma		［4］
Apt_CEA	CEA	T84	Colorectal cancer	TCGCGCGAGTCGTCTGGGGAACCATCGAGTTACACCGAC?CTTCTATGTGCGGCCCCCCGCATCGTCCTCCC	［43］
		BT474	Breast cancer	ATACCAGCTTATTCAATT	［44］
		MDA?MB?231
		SK?BR?3
		MCF?7			［18］
		HepG2	Liver cancer
		SGC7901	Gastric cancer
Apt_EpCAM	EpCAM	LNCaP	Prostate cancer	CACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGGG?GTTGGCCTG	［18］
		MCF?7	Breast cancer		［18，19，45，46］
		MDA?MB?231	Breast cancer		［47，48］
		SW480	Colorectal cancer		［49］
		HeLa	Cervical cancer		［19］
		MDA?MB?231	Breast cancer	TCACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGG?GGTTGGCCTG	［50］
		BT474	Breast cancer	TCACTACAGAGGTTGCGTCTGTCCCACGTTGTCATGGGG?GGTTGGCCTG	［44］
Apt_HER2	HER2	MDA?MB?231	Breast cancer	GGGCCGTCGAACACGAGCATGGTGCGTGGACCTAGGATGACCTGAGTACTGTCC	［48］
		MCF?7			［44，51，52］
		BT474
		SK?BR?3
		MCF?7/MDA?MB?231	Breast cancer	GCAGCGGTGTGGGGGCAGCGGTGTGGGGGCAGCGGTGTGGGG	［19，50］
		HepG2	Liver cancer
		HeLa	Cervical cancer
		Ramos	Acute lymphoblastic leukemia
Apt_MUC1	MUC1	SGC7901	Gastric cancer	TACTGCATGCACACCACTTCAACTA	［53］
		MCF?7	Breast cancer	TTGATCCTTTGGATACC/GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［44，54―57］
		BT474		GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［44，56］
		MDA?MB?231
		SK?BR?3			［44，56］
		HepG2	Liver cancer		［57］
Aptamer	Target	Source		Sequence （5'?3'）	Reference
Apt_MUC1	MUC1	HeLa	Cervical cancer	GCAGTTGATCCTTTGGATACCCTGG	［57］
Apt_MUC1	MUC1	Ramos	Human acute lymphoblastic leukemia
AS1411	Nucleolin	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	AGTCTAGGATTCGGCGTGGGTTAATTTTTTTTTGGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG	［58］
AS1411	Nucleolin	HL?60 cell	Leukemia	GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG	［37］
Apt_PSMA	PSMA	LNCaP	Prostate cancer	GCGTTTTCGCTTTTGCGTTTTGGGTCATCTGCTTACGATAGCAATGCT	［59，60］
		HepG2	Liver cancer		［34］
		MCF?7	Breast cancer
		HeLa	Cervical cancer
		LNCaP	Prostate cancer	GGGAGGACGAUGCGGAUCAGCCAUGUUUACGUCACUCCU/CATCCATGGGAATTCGTCGACCCTGCAGGCATGCAAGCTT?TCCCTATAGTGAGTCGTATTACTGCCTAGGCTCGAGCTCG	［43，50］
		MDA?MB?231	Breast cancer	CATCCATGGGAATTCGTCGACCCTGCAGGCATGCAAGCTT?TCCCTATAGTGAGTCGTATTACTGCCTAGGCTCGAGCTCG	［50］
Sgc8c	PTK7	CEM	Humanacute lymphoblastic leukemia	ATCTAACTGCTGCGCCGCCGGGAAAATACTGTACGGTTAGA	［15，61―63］
Sgc8c	PTK7	Serum of lymphoma patient serum		ATCTAACTGCTGCGCCGCCGGGAAAATACTGTACGGTTAGA	［48］
Apt_CA125	CA125	Serum of ovarian cancer		TATCAATTACTTACCCTAGTGGTGTGATGTCGTATGGATG
Apt_PSA	PSA	Serum of prostate cancer		AATTAAAGCTCGCCATCAAATAGC
Apt_AFP	AFP	HepG2	Liver cancer	AACAAGCTTGGCGGCGGGAAGGTGTTTAAATTCCCGGGT?CTGCGTGGTCTGTGGTGCTG	［64］
Apt_AFP	AFP	HepG2	Liver cancer	GGCAGGAAGACAAACAAGCTTGGCGGCGGGAAGGTGTTT?AAATTCCCGGGTCTGCGTGGTCTGTGGTGCTGT	［18，35］
Apt_PDGF	PDGF	MCF?7	Breast cancer	CAGGCTACGGCACGTAGAGCATCACCATGATCCTG	［18，63］
		HepG2	Liver cancer
		SGC7901	Gastric cancer
Apt_EGFR	EGFR	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	TACCAGTGCGATGCTCAGTGCCGTTTCTTCTCTTTCGCTTT?TTTTGCTTTTGAGCATGCTGACGCATTCGGTTGA	［4］
Apt_EGFR	EGFR	MDA?MB?231	Breast cancer	GCCTTAGUAACGTGCTTTGATGTCGATTCGACAGGAGGC	［50］
Apt_PD?L1	PD?L1	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	AGTCTAGGATTCGGCGTGGGTTAATTTTTTTTTACGCTCGG?ATGCCACTACAGACGGGCC	［58］
Apt_PD?L1	PD?L1	SUNE2	Nasopharyngeal carcinoma	ACATCAACTCATTGATAGACAATGCGTCCACTGCCCGTCTCATGGACGTGCTGGTGAC	［58］
Apt_LZH8	―	Liver cancer		ATCCAGAGTGACGCAGCATATTAGTACGGCTTAACCCPCA?TGGTGGACACGGTGGCTTAGT（P： Artificial nucleotide）	［48］
RNA aptamer	Exosomes	Primary epithelialbreast cancer & normal breast hyperplasia		UGUGGCAGUUAAGAAUAGAUCUUCGCUGCGAUU	［65］

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