基于机器学习与分子动力学模拟发现CDK2抑制剂

doi:10.7503/cjcu20240442

摘要/Abstract

摘要：

通过机器学习和分子动力学模拟方法发现了细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）潜在的抑制剂. 首先，利用现有的大型活性数据库和机器学习算法，建立了针对CDK2抑制剂的分类模型. 采用圆形指纹（ECFP6）的极端梯度提升树模型（XGBoost）筛选Enamine数据库，并选出了1152个新型化合物. 通过分子对接和打分函数对这些潜在化合物在CDK2中的亲和力进行了排序，并采用指纹聚类的方法将化合物分为4类. 分别从 4类中选择1种对接评分较高的化合物，然后对4种化合物进行了类药性分析和分子动力学模拟. 类药性分析结果表明，筛选出的4种潜在的CDK2抑制剂（Z1766368563， Z363564868， Z1891240670和Z2701273053）具有良好的成药性，并在分子动力学模拟结果中具有较高的结合自由能. 这4种化合物可作为CDK2的先导化合物进行后续的改造和优化.

关键词: CDK2抑制剂, 机器学习, 分子动力学, 结合自由能

Abstract:

Four potential cyclin-dependent kinase 2（CDK2） inhibitors were discovered through machine learning and molecular dynamics simulation methods. First， a classification model for CDK2 inhibitors was established using existing large-scale activity databases and machine learning algorithms. The extreme gradient boosting（XGBoost） model with extended-connectivity fingerprints（ECFP6） was used to screen the Enamine database， identifying 1152 novel compounds. These potential compounds were then ranked based on their affinity for CDK2 using molecular docking and scoring functions. The compounds were clustered into four categories using fingerprint clustering methods， and one compound with a high docking score was selected from each category. Subsequently， the four selected compounds underwent drug-likeness analysis and molecular dynamics simulations. The four potential CDK2 inhibitors（Z1766368563， Z363564868， Z1891240670 and Z2701273053） demonstrated good drug-likeness properties and high binding free energy in molecular dynamics simulation results. The findings suggest that these four compounds can serve as lead compounds for subsequent modification and optimization as CDK2 inhibitors.

Key words: Cyclin-dependent kinase 2（CDK2） inhibitor, Machine learning, Molecular dynamics, Binding free energy

中图分类号:

O641

TrendMD:

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图/表 11

Fig.1 Structure and binding sites of CDK2

Fig.2 Visualized spatial distribution of CDK2 training sets and validation sets by t⁃SNE（A） Based on ECFP6 fingerprints；（B） based on ECFP6 fingerprint plus 6 physicochemical property descriptors.

Table 1 Performance of CDK2 inhibitor machine learning algorithm on validation set

Model	Feature	AUC（%）	ACC（%）	MCC（%）	SE（%）	SP（%）
RF	MACCS	91.73	84.55	69.16	82.53	86.57
	ECFP6	93.80	86.80	74.23	82.37	91.22
XGBoost	MACCS	86.00	77.14	55.02	84.17	70.16
	ECFP6	94.14	88.20	76.65	88.58	90.81
GAT	Graph	90.53	73.56	55.16	92.17	57.63
GCN	Graph	91.53	83.10	64.17	75.36	87.42
Attentive FP	Graph	93.11	86.99	71.13	88.13	86.99
Mean value		91.55	82.91	66.50	84.76	81.54
Variance		6.58	26.17	65.30	25.75	138.63

Table 2 Performance of CDK2 inhibitor machine learning algorithm in the test set

Model	Feature	AUC（%）	ACC（%）	MCC（%）	SE（%）	SP（%）
RF	MACCS	90.85	83.14	66.21	81.88	84.39
RF	ECFP6	93.80	86.00	72.55	79.76	91.77
XGBoost	MACCS	91.31	84.20	68.15	84.65	83.75
XGBoost	ECFP6	93.56	87.93	73.37	88.28	89.58
GAT	Graph	90.67	75.49	52.85	94.58	56.40
GCN	Graph	91.00	81.30	63.72	73.75	88.72
Attentive FP	Graph	92.34	85.96	70.73	87.63	86.45
Mean value		91.93	83.43	66.80	84.36	83.01
Variance		1.48	14.50	42.56	38.64	124.98

Fig.3 Visualized feature importance of RF model(A) and XGBoost model(B) based on ECFP6 fingerprint in CDK2 datasetThe higher the feature value is， the higher the feature importance is.

Fig.4 Atomic heat diagrams of the active inhibitor(A) and inactive inhibitor(B)(A) The darker atomic color indicates a positive correlation with the activity of the inhibitor; (B) the darker primary color indicate a negative correlation with inhibitor activity

Fig.5 Docking scores of 1152 screened molecules(A), the number of clusters determined based on the silhouette coefficient index(B), cluster diagrams of compounds and molecular structures of the four chosen compounds(C)（B） The closer the value of silhouette coefficient is to 1， the better the clustering effect is.

Table 3 Chemoid-like analysis of the four chosen compounds

Compound	MW	HBD	HBA	TPSA/nm²	GI absorption	QED	lgP
Z1766368563	391.3	2	7	0.717	High	0.648	4.487
Z363564868	419.4	2	4	0.872	High	0.630	3.360
Z1891240670	393.4	0	7	0.958	High	0.528	2.415
Z2701273053	368.4	0	6	0.820	High	0.475	5.003

Fig.6 RMSD for systems Z1766368563⁃CDK2(A), Z363564868⁃CDK2(B), Z1891240670⁃CDK2(C) and Z2701273053⁃CDK2(D)

Table 4 Binding free energy of the four complex systems

System	$∆ E e l e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ E v d W$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G P B$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G S A$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G v$ / （kJ·mol^-1）	$T ∆ S$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G b i n d$ / （kJ·mol^-1）
Z1766368563⁃CDK2	-29.73	-200.10	136.64	-26.58	107.06	-226.68	-25.31	-94.31
Z1891240670⁃CDK2	-16.50	-197.78	145.86	-21.99	129.36	-219.77	-22.70	-64.63
Z363564868⁃CDK2	-49.71	-221.21	172.86	-27.24	123.15	-248.45	-40.61	-81.42
Z2701273053⁃CDK2	-39.14	-247.72	160.61	-25.15	121.47	-272.86	-18.79	-132.60

Table 4 Binding free energy of the four complex systems

System	$∆ E e l e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ E v d W$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G P B$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G S A$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G v$ / （kJ·mol^-1）	$T ∆ S$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G b i n d$ / （kJ·mol^-1）
Z1766368563⁃CDK2	-29.73	-200.10	136.64	-26.58	107.06	-226.68	-25.31	-94.31
Z1891240670⁃CDK2	-16.50	-197.78	145.86	-21.99	129.36	-219.77	-22.70	-64.63
Z363564868⁃CDK2	-49.71	-221.21	172.86	-27.24	123.15	-248.45	-40.61	-81.42
Z2701273053⁃CDK2	-39.14	-247.72	160.61	-25.15	121.47	-272.86	-18.79	-132.60

Table 5 Hydrogen bond occupancy in simulation time

Compound	HBD	HBA	Occupancy（%）
Z1766368563	Lys33⁃Side⁃NZ	Mol299⁃Side⁃O2	18.99
	Asp145⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O2	17.59
	Mol299⁃Side⁃O3	Val64⁃Main⁃O	12.44
Z2701273053	Asp145⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O1	74.61
	Lys33⁃Side⁃NZ	Mol299⁃Side⁃O2	28.97
	Ile52⁃Main⁃CA	Mol299⁃Side⁃F	21.44
Z363564868	Mol299⁃Side⁃N3	Asp86⁃Side⁃OD1	94.30
	Mol299⁃Side⁃N3	Asp86⁃Side⁃CG	32.38
	Glu12⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O1	11.34
Z1891240670	Glu12⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃N2	67.23

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