天然产物法卡林二醇与人类GABAA受体相互作用的机制

doi:10.7503/cjcu20220500

摘要/Abstract

摘要：

通过分子动力学模拟、伞形采样模拟、结合自由能计算和分子对接等方法, 研究了法卡林二醇在γ-氨基丁酸A型(GABA_A)受体上结合作用的模式和对GABA_A受体动态属性的影响, 确定了3个有效结合位点均对此受体产生拮抗作用, 为后续研究聚乙炔醇类化合物对GABA_A受体作用及相应药物开发提供了理论依据.

关键词: 法卡林二醇, γ-氨基丁酸 A型受体, 分子动力学模拟, 拮抗作用

Abstract:

Falcarindiol is a natural polyacetylene alcohol compound that has demonstrated anti-inflammatory， neurological and potentially anticancer properties， and modulates the activity of the γ-aminobutyric acid type A（GABA_A） receptor which is an important therapeutic target for neurological disorders in humans， but the mechanism of action is not clear. In this paper， the binding mode and dynamic properties of falcarindiol acting on GABA_A receptor were investigated by molecular dynamics simulation， umbrella sampling simulations， binding free energy calculations and molecular docking， and determined that all three effective binding sites have antagonistic effects on this receptor. This work will provide a theoretical basis for the subsequent study of the effects of polyethynyl alcohol analogues on GABA_A receptors and the corresponding drug development.

Key words: Falcarindiol, γ-Aminobutyric acid type A（GABA_A） receptor, Molecular dynamics simulation, Antagonism

中图分类号:

O641

TrendMD:

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图/表 10

Fig.1 Seven sites of falcarindiol binding to GABAA receptors（A） The four sites of the extracellular structural domain FAD-1—FAD-4；（B） three sites in the transmembrane structural domain FAD-5—FAD-7.

Fig.2 Molecular structure of falcarindiol

Fig.3 Comparison of amino acid sequences of helices in the transmembrane region

Fig.4 Calculated PMF of chloride ions through GABAA receptor helical channels of FAD⁃2—FAD⁃4 GABAA protein and GABA⁃only molecular complexes(A) and FAD⁃5—FAD⁃6 GABAA protein and GABA⁃only molecular complexes(B)cryo⁃EM structure: Cryo⁃electron microscopy structure of GABAA.

Fig.5 Interaction of GABA and surrounding amino acids at site 2（A） Interaction of GABA and surrounding amino acids at site 2；（B） The distance between the residue Ser201 Ca atom on the β-subunit loop C and the α-subunit Leu128 Ca atom is 1.2 nm. Subunits containing only GABA molecules are in gray， subunits containing falcarindiol molecules are in color.

Table 1 GABA and FAD-2—FAD-6 GABA molecular residence time

Site	GABA	FAD⁃2	FAD⁃3	FAD⁃4	FAD⁃5	FAD⁃6	FAD⁃7
1	30 ns	10 ns	5 ns	80 ns	20 ns	50 ns	5 ns
2	200 ns	30 ns	15 ns	105 ns	50 ns	100 ns	8 ns

Fig.6 Distance between the CA atom of residue Ser201 on the β2 subunit Loop C and the CA atom of residue Leu128 on the α1 subunit at site 2 of the GABA molecule over time（A） FAD-2—FAD-4 and GABA；（B） FAD-5—FAD-7 and GABA.

Table 2 Free energy of falcarindiol binding at FAD-1—FAD-7 sites on the GABAA receptor*

Species	∆E_ele/ （kJ·mol^-1）	∆E_vdw/ （kJ·mol^-1）	∆G_PB/ （kJ·mol^-1）	∆G_SA/ （kJ·mol^-1）	∆G_polar/ （kJ·mol^-1）	∆G_nonpolar/ （kJ·mol^-1）	T∆S/ （kJ·mol^-1）	∆G_bind/ （kJ·mol^-1）
FAD⁃1（γ2+/β2-）	-118.378	-99.604	173.117	-20.974	54.739	-120.579	51.534	-14.305
FAD⁃2（α1+/γ2-）	-101.399	-153.113	168.678	-22.192	67.279	-174.176	27.221	-80.806
FAD⁃3（α1+/β2-）	-120.052	-125.934	197.071	-21.564	77.019	-147.499	16.983	-53.497
FAD⁃4（β2+/α1-）	-159.712	-101.604	223.961	-20.456	64.250	-122.060	12.631	-45.179
FAD⁃5（β2+/α1-）	-64.283	-167.406	115.817	-22.903	51.534	-190.309	19.761	-119.014
FAD⁃6（β2+/α1-）	-31.275	-150.114	95.374	-23.242	64.099	-173.356	9.033	-100.224
FAD⁃7（Pore）	-31.966	-160.561	81.220	-22.782	49.254	-183.340	12.602	-121.487

Fig.7 Changes in the radius of the M2 helical channel of the GABAA receptor channel(A) GABA; (B) FAD⁃5; (C) FAD⁃6.

Fig.8 Changes in curvature of residues on the M2 helix of the GABAA(A) FAD⁃5; (B) FAD⁃6; (C) FAD⁃7; (D) GABA.

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