细胞松弛素B对葡萄糖/质子共转运蛋白GlcPSe的抑制机理

doi:10.7503/cjcu20210822

摘要/Abstract

摘要：

通过分子动力学对细胞松弛素B与葡萄糖/质子共转运蛋白的两种质子化状态进行了模拟，发现细胞松弛素B对处于去质子化阶段的葡萄糖转运蛋白具有更好的抑制效果. 结果表明, 357号色氨酸和117号脯氨酸是葡萄糖转运蛋白结合细胞松弛素B的关键氨基酸；并且当抑制剂与受体蛋白结合时, 位于第10号跨膜螺旋上的357号色氨酸与细胞松弛素B的相对位置对抑制剂的结合有重要意义.

关键词: 葡萄糖/质子共转运蛋白, 表皮葡萄球菌, 细胞色素B, 分子动力学

Abstract:

Two protonated states of glucose/H⁺ symporter with cytochalasin B were simulated by means of molecular dynamics experiments. It was concluded that cytochalasin B has a better inhibitory effect on glucose transporter proteins in the deprotonation phase. It was found that tryptophan 357 and proline 117 are key amino acids for glucose transporter protein binding to cytochalasin B. Not only that， but when the inhibitor acts， the relative position of tryptophan 357 located on the TM10 to cytochalasin B is important for the binding of the inhibitor. These new findings provide a molecular basis for the understanding of the mechanism of glucose-proton cotransport protein inhibition and the development of drug targets for it.

Key words: Glucose/H⁺ symporter protein, Staphylococcus epidermidis, Cytochalasin B, Molecular dynamics

中图分类号:

O641

TrendMD:

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图/表 13

Table 1 Summary of binding free energy

State

U v d W f / (k J · m o l - 1)

U v d W b / (k J · m o l - 1)

U e l f / (k J · m o l - 1)

U e l b / (k J · m o l - 1)

Δ G L I E / (k J · m o l - 1)

Δ G E X P / (k J · m o l - 1)

-28.144

Table 1 Summary of binding free energy

State

U v d W f / (k J · m o l - 1)

U v d W b / (k J · m o l - 1)

U e l f / (k J · m o l - 1)

U e l b / (k J · m o l - 1)

Δ G L I E / (k J · m o l - 1)

Δ G E X P / (k J · m o l - 1)

No protonized

-163.251±0.84

-272.733±0.4

-101.391±1.2

-116.728±4.2

-24.876

-28.144

Protonized

-181.786±0.84

-262.093±1.3

-65.427±1.2

-113.781±2

-20.737

Fig.1 RMSD of glucose/H+ symporter of two different proton states

Fig.2 RMSD of cytochalasin B under two different proton states of glucose/H+ symporter

Fig.3 Modeled cytochalasin B binding site under no protonized glucose/H+ symporter

Fig.4 Modeled cytochalasin B binding site under protonized glucose/H+ symporter

Fig.5 Number of hyrdrogen bonds of no protonized(A) and protonized(B) during 50—100 ns

Fig.6 Modeled TM10 under two different proton states of glucose/H+ symporter

Fig.7 Modeled zoomed cytochalasin B binding site with TM10 under two different proton states of glucose/H+ symporter

Fig.8 Secondary structure changes of TM10(residues 330—359) under two different proton states of glucose/H+ symporter(A) No protonized; (B) protonized. Green turn; purple helix.

Fig.9 Position of protonation sites in relation to glucose transport channels

Fig.10 Distance of salt bridge of D22?R102 under two different proton states of glucose/H+ symporter

Fig.11 Residue cross correlation under two different proton states of glucose/H+ symporter(A) No protonized; (B) protonized. Yellow box TM10(resids 330—359) versus TM1(resids 7—33) and TM4(resids 95—123).

Fig.12 Profiles of potential of mean force

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