基于分子模拟方法预测PIP2在双孔钾通道TREK-1上结合位点的研究

doi:10.7503/cjcu20210106

摘要/Abstract

摘要：

磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PIP₂)是一类分布在质膜内层的信号磷脂分子, 对钾、钠和氯等离子通道和转运蛋白等多种跨膜蛋白具有调节作用. TREK-1是一类重要的背景钾通道, 受温度、机械拉伸及胞内pH等多种因素调节, PIP₂在特定浓度范围内可激活TREK-1通道, 在内面向外膜片钳记录TREK-1通道电流中使用PIP₂抗结剂(如多聚赖氨酸)可导致TREK-1通道关闭. 利用分子对接和全原子分子动力学模拟探索了PIP₂与双孔钾通道TREK-1的相互作用. 分子对接计算结果表明, PIP₂在TREK-1通道上有两个可能的结合位点. 进一步的分子动力学模拟和均力势(PMF)计算结果表明, 其中位于螺旋M4和螺旋M1的位点可能是PIP₂激活TREK-1的优先结合位点. 模拟展示了PIP₂与TREK-1结合的可能构象. PIP₂的肌醇头部磷酸根与位于M1和M4上的碱性残基K45, K304和R311形成稳定盐桥; M1螺旋上的一系列疏水残基对稳定PIP₂的脂肪长链具有关键作用.

关键词: TREK-1通道, 磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯, 分子对接, 分子动力学模拟, 均力势

Abstract:

Phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate（PIP₂） is a type of signaling phospholipid molecule distri-buted in the inner layer of the plasma membrane， which has regulatory effects on various transmembrane proteins such as potassium， sodium， chloride ion channels and transporters. TREK-1 is an important background potassium channel， which is regulated by various factors such as temperature， mechanical stretch， intracellular pH， etc. PIP₂activates the TREK-1 channel in a specific concentration range. Treatment of poly-lysine to inhibit the PIP₂ in the inside-out patch clamp can cause the TREK-1 channel to close. Molecular docking and all-atom molecular dynamics simulation were used to explore the interaction of PIP₂ on the two-pore-domain potassium channel TREK-1. Molecular docking calculations showed that PIP₂ has two possible binding sites on the TREK-1 channel to activate the channel. Further use of molecular dynamics simulations and potential of mean force（PMF） calculations showed that the site located between the helix M4 and helix M1 is the preferential binding site for PIP₂ to activate TREK-1. The simulation displayed the possible configuration of PIP₂ bin-ding to TREK-1. The phosphate groups in inositol head of PIP₂ form stable salt bridges with the basic residues K45 located on M1， and K304 and R311 located on M4； K304 and R311 have been verified by mutation experiments， which play an important role in the activation of TREK-1 by PIP₂. In addition， a series of hydrophobic residues on the helix M1 play key roles in stabilizing the long fat chains of PIP₂.

Key words: TREK-1 channel, Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate（PIP₂）, Molecular docking, Molecular dynamics simulation, Potential of mean force（PMF）

中图分类号:

O641

TrendMD:

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图/表 7

Fig.1 Structure of channel protein TREK?1The structure of TREK-1 is shown in ribbons with chains A and B in red and blue, respectively. Key structural elements are marked in the figure.

Fig.2 Structures of PIP2 and diC1The structures of PIP2 and its analog diC1 used in molecular docking， with carbon in golden， phosphorus in orange， oxygen in red， and hydrogen in white（only polarized hydrogen atoms are shown）.

Fig.3 Electrostatic surface of TREK?1 calculated using APBS method

Fig.4 One hundred sampled positions of PIP2 onto the TREK?1 channelP1 atomic coordinate of PIP2 in each sampled conformation is marked with spot. A sampled position in the A site where is between the M1 and M4 helices is indicated by a red spot； A sampled position in the B site where is between the M3 and M4 helix is indicated by a green spot.

Fig.5 Initial conformation in the MD simulation at the A site(A) and the final conformation after 30 ns simulations(B)

Fig.6 Initial conformation in the MD simulation at the B site(A) and the final conformation after 30 ns simulations(B)

Fig.7 PMF values of the two binding sites calculated by the umbrella sampling method

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基于分子模拟方法预测PIP₂在双孔钾通道TREK-1上结合位点的研究

Prediction of the Binding Site of PIP₂ in the TREK-1 Channel Based on Molecular Modeling

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