神经氨酸酶与三羟基甲氧基黄酮衍生物相互作用的分子模拟

doi:10.7503/cjcu20120725

高等学校化学学报 ›› 2013, Vol. 34 ›› Issue (4): 931.doi: 10.7503/cjcu20120725

神经氨酸酶与三羟基甲氧基黄酮衍生物相互作用的分子模拟

武菲^1,2, 杨志伟^1,2, 袁晓辉³

1. 佳木斯大学基础医学院, 佳木斯 154007;
2. 东北林业大学森林植物生态学教育部重点实验室, 哈尔滨 150040;
3. 北京泰诺迪生物科技有限公司, 北京 100176

收稿日期:2012-08-06 出版日期:2013-04-10 发布日期:2013-03-19
通讯作者: 杨志伟,男,博士,讲师,主要从事生物信息学研究.E-mail:yzws-123@163.com E-mail:yzws-123@163.com
基金资助:
国家自然科学基金(批准号:31200429);黑龙江省卫生厅科研课题(批准号:2012-246)和佳木斯大学科学研究项目(批准号:Sq2012-35,Szp2012-02)资助.

Molecular Simulation of Interaction Mechanisms of Neuraminidase and Trihydroxy-methoxyflavone Derivatives

WU Fei^1,2, YANG Zhi-Wei^1,2, YUAN Xiao-Hui³

1. School of Basic Medical Sciences, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China;
2. Key Laboratory of Forest Plant Ecology, Ministry of Education, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China;
3. Beijing Trinomab Biotechnology Co., Ltd., Beijing 100176, China

Received:2012-08-06 Online:2013-04-10 Published:2013-03-19

摘要/Abstract

摘要：

以5,7,4'-三羟基-8-甲氧基黄酮(MF)为先导物, 以现有的神经氨酸酶(NA)抑制剂类药物的结构特征为参考, 设计了一系列的三羟基甲氧基黄酮衍生物, 并运用分子对接与分子动力学相结合的方法进行了筛选及作用机制分析. 分子对接结果表明, 功能团(羧基及胍基/氮-乙酰氨基)的引入并未影响衍生物在酶活性腔中的结合位置, 衍生物的结构与相互作用能之间存在一定的联系. 将羧基和胍基作为替代基团引入到MF的C7及C5位上所得的新化合物(9)在所合成的衍生物中具有最好的结合能力(-1172.52 kJ/mol), 远远优于现有先导药物4-(氮-乙酰氨基)-5-胍基-3-(3-戊氧基)安息香酸(BA)和MF与NA的结合能力(-672.12和-347.44 kJ/mol). 进一步的作用机制分析发现, 在神经氨酸酶活性腔中, 化合物9的羧基和胍基的空间取向与现有药物中这两个基团的空间取向一致, 且化合物9与先导药物MF一样, 能与活性腔内保守残基Asp151和Glu227发生较强的相互作用. 因此可认为化合物9是一种具有应用潜质的新型神经氨酸酶抑制剂. 本研究结果为实验研究和设计抗流感药物提供了可行性思路.

关键词: 流感, 神经氨酸酶, 三羟基甲氧基黄酮, 分子对接, 合理药物设计

Abstract:

A series of trihydroxy-methoxyflavone(MF) analogues was designed starting from MF, contracts that reference structural characters of the existing neuraminidase inhibitors. The docking and molecular dyna-mics simulations were carried out, aiming to discover the novel antiviral agents and contribute to the understanding on the interacting mechanisms. It is found that the binding locations of derivatives at the neuraminidase active site will not be influenced much with the addition of functional groups(carboxyl and guanidino/N-acetylamino), and there are some connections between the structures of derivatives and their interaction energies. Compound 9, with the replacements of carboxyl and guanidino groups at C7 and C5 of MF, demonstrates the highest interaction energy among the covered derivatives, equals-1172.52 kJ/mol, and is larger than the values of available lead drugs BA and MF(-672.12 and-347.44 kJ/mol). The space orientations of carboxyl and guanidino groups within the compound 9 at the neuraminidase active site are in good agreement with the current drugs. In addition, compound 9 has strong interactions with the conserved active-site residues Asp151 and Glu227, which is similar to the situation of MF. Therefore, compound 9 is a novel neuraminidase inhibitor with potential applications. We hope that these results will arouse the interest of experimental aspects to design novel anti-influenza drugs.

Key words: Influenza, Neuraminidase, Trihydroxy-methoxyflavone, Molecular docking, Rational drug design

中图分类号:

O641
O629

TrendMD:

武菲, 杨志伟, 袁晓辉. 神经氨酸酶与三羟基甲氧基黄酮衍生物相互作用的分子模拟. 高等学校化学学报, 2013, 34(4): 931.

WU Fei, YANG Zhi-Wei, YUAN Xiao-Hui. Molecular Simulation of Interaction Mechanisms of Neuraminidase and Trihydroxy-methoxyflavone Derivatives. Chem. J. Chinese Universities, 2013, 34(4): 931.

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神经氨酸酶与三羟基甲氧基黄酮衍生物相互作用的分子模拟

Molecular Simulation of Interaction Mechanisms of Neuraminidase and Trihydroxy-methoxyflavone Derivatives

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