新型神经氨酸酶抑制剂的设计合成及抗流感病毒活性

doi:10.7503/cjcu20200529

摘要/Abstract

摘要：

对上市药物扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦进行结构修饰, 对化合物相应的氨基进行磷酰化, 设计合成了10个新化合物. 新化合物在酶水平和细胞水平均具有一定的抗流感病毒活性, 化合物I-8在酶水平、化合物I-6在细胞水平具有和阳性对照药奥司他韦相当的活性.

关键词: 磷酰化, 神经氨酸酶抑制剂, 抗流感病毒

Abstract:

Based on the X-ray crystal structure of neuraminidase（NA）， we chosed zanamivir， oseltamivir and peramivir as lead compounds， introduced phosphate ester groups to the corresponding amino group， and obtained ten new phosphamide derivatives， including C4 phosphorylated compounds of zanamivir and peramivir precursor， C5 phosphorylated compounds of oseltamivir. Their structures were confirmed by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy（NMR） and high resolution mass spectrometry（HRMS）. Molecular dynamics simulations were used to evaluate the interaction of new compounds with NA. Moreover， their abilities to inhibit neuraminidase and influenza viruses were tested. The preliminary results revealed that most new compounds possessed antiviral activities both in enzyme and cell levels. In particular， compound I-8 showed comparable inhibitory activities to oseltamivir with the half maximal inhibitory concentration（IC₅₀） value of 0.397 nmol/L on NA-sensitive enzyme（NAs）， while compound I-6 showed comparable inhibitory activities to oseltamivir with the IC₅₀ value of 0.121 μmol/L on influenza A H3N2， which might be the candidate compounds for further development. Our work might provide some insight into the rational design of anti-flu agents and the discovery of new effective drugs.

Key words: Phosphorylation, Neuraminidase inhibitor, Anti-influenza

中图分类号:

R914.5

TrendMD:

尤义鹏, 聂林, 刘晋彪, 丰亚辉, 鲁桂. 新型神经氨酸酶抑制剂的设计合成及抗流感病毒活性. 高等学校化学学报, 2020, 41(10): 2279.

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图/表 10

Scheme 1 Structures of known neuraminidase inhibitors

Scheme 2 Structures of designed new phosphorylated derivatives

Scheme 3 Synthetic route of Zanamivir precursor A

Scheme 4 Synthetic routes of compounds I?1—I?6

Scheme 5 Synthetic routes of compounds I?7—I?9

Scheme 6 Synthetic route of compound I?10

Table 1 Appearance, yields and HRMS data of compounds I-1—I-10

Compd.	Appearance	m.p./℃	[α] $D 20$ (c1, MeOH)	Yield(%)	HRMS(calcd.), m/z^*
I?1	White solid	166.3—167.8	+115.4	85	449.1296(449.1296)
I?2	White solid	170.2—171.4	+32.2	66	453.1649(453.1644)
I?3	White solid	163.7—165.2	+96.2	86	421.0998(421.0983)
I?4	White solid	173.5—174.8	+14.3	60	481.1966(481.1957)
I?5	White solid	180.3—182.1	+18.3	75	445.0976(445.1018)
I?6	White solid	176.5—178.3	-3.54	65	369.0366(369.0705)
I?7	White solid	212.9—214.8	-51.2	83	443.1914(443.1918)
I?8	White solid	208.4—209.8	-29.0	45	415.1594(415.1605)
I?9	White solid	218.7—220.3	-123.3	45	463.1589(463.1605)
I?10	White solid	206.7—207.8	-45.9	69	423.2251(423.2255)

Table 1 Appearance, yields and HRMS data of compounds I-1—I-10

Compd.	Appearance	m.p./℃	[α] $D 20$ (c1, MeOH)	Yield(%)	HRMS(calcd.), m/z^*
I?1	White solid	166.3—167.8	+115.4	85	449.1296(449.1296)
I?2	White solid	170.2—171.4	+32.2	66	453.1649(453.1644)
I?3	White solid	163.7—165.2	+96.2	86	421.0998(421.0983)
I?4	White solid	173.5—174.8	+14.3	60	481.1966(481.1957)
I?5	White solid	180.3—182.1	+18.3	75	445.0976(445.1018)
I?6	White solid	176.5—178.3	-3.54	65	369.0366(369.0705)
I?7	White solid	212.9—214.8	-51.2	83	443.1914(443.1918)
I?8	White solid	208.4—209.8	-29.0	45	415.1594(415.1605)
I?9	White solid	218.7—220.3	-123.3	45	463.1589(463.1605)
I?10	White solid	206.7—207.8	-45.9	69	423.2251(423.2255)

Table 2 1H NMR, 13C NMR and 31P NMR data of compounds I?1—I?10*

Compd.	¹H NMR(400 MHz), δ	¹³C NMR(101 MHz), δ	³¹P NMR(162 MHz), δ
I?1	5.86(d, J=1.9 Hz, 1H), 4.24(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02(m, 4H), 3.84(m, 3H), 3.61(t, J=8.1 Hz, 3H), 2.03(d, J=3.0 Hz, 3H), 1.27(dd, J=12.6, 6.0 Hz, 6H)	174.6, 167.0, 147.1, 111.8, 78.3, 71.3, 70.2, 64.9, 64.0, 51.4, 50.8, 23.0, 16.5	10.04
I?2	6.00(s, 1H), 4.55(m, 2H), 4.29(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.08(m, 2H), 3.89(dd, J=16.5, 8.0 Hz, 2H), 3.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 12H)	174.4, 165.8, 144.0, 112.9, 76.6, 73.3, 70.0, 68.2, 63.1, 50.4, 49.0, 23.0, 22.4	7.83
Compd.	¹H NMR(400 MHz), δ	¹³C NMR(101 MHz), δ	³¹P NMR(162 MHz), δ
I?3	6.03(s, 1H), 4.34(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.10(d, J=7.8 Hz, 2H), 3.92(m, 2H), 3.74(dd, J=21.6, 10.7 Hz, 8H), 2.10(s, 3H)	174.5, 165.4, 143.8, 113.0, 76.5, 69.9, 68.0, 63.0, 53.9, 50.2, 49.0, 22.2	12.57
I?4	5.76(s, 1H), 4.17(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.92(d, J=7.6 Hz, 6H), 3.80(m, 2H), 3.54(d, J=8.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.57(d, J=6.0 Hz, 4H), 1.30(s, 4H), 0.83(d, J=6.7 Hz, 6H)	174.3, 167.1, 145.6, 110.8, 76.2, 69.8, 68.1, 67.5, 63.1, 50.3, 31.6, 22.2, 18.2, 12.8
I?5	7.40(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.21(m, 3H), 5.69(s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96(dd, J=16.5, 7.9 Hz, 1H), 3.91(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 2.09(s, 3H)	174.9, 168.5, 152.3, 150.7, 129.6, 123.7, 120.4, 99.9, 75.1, 69.7, 67.8, 63.0, 50.2, 45.9, 22.1	-2.84
I?6	6.04(s, 1H), 4.46(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.42(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.33(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.94(dd, J=21.2, 9.6 Hz, 2H), 3.75(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.70(dd, J=11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.11(d, J=5.7 Hz, 3H)	175.0, 164.5, 146.3, 104.7, 75.8, 69.8, 67.6, 63.0, 49.8, 45.7, 22.3
I?7	6.79(s, 1H), 4.11(m, 1H), 4.03(d, J=7.3 Hz, 4H), 3.86(dd, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.79(dd, J=17.8, 5.2 Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.50(m, 4H), 1.32(m, 6H), 0.92(dt, J=10.8, 7.4 Hz, 6H)	174.0, 169.3, 138.9, 130.6, 83.7, 77.3, 64.3, 56.7, 52.0, 34.5, 27.3, 26.8, 23.3, 16.8, 16.4, 9.8	9.12
I?8	6.77(s, 1H), 4.10(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85(td, J=10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.68(ddd, J=22.5, 10.0, 6.0 Hz, 6H), 3.40(m, 1H), 3.24(dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.79(dd, J=17.7, 5.3 Hz, 1H), 2.27(ddt, J=27.1, 22.6, 9.9 Hz, 1H), 2.00(s, 3H), 1.52(m, 4H), 0.91(dt, J=12.6, 7.4 Hz, 6H)	174.1, 169.4, 139.0, 130.6, 83.7, 77.4, 56.9, 54.0, 52.1, 34.6, 27.0, 23.2, 9.7	11.74
I?9	7.40(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.19(m, 3H), 6.38(s, 1H), 4.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.26(qd, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.69(dd, J=17.5, 5.0 Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.49(m, 4H), 0.87(dt, J=25.4, 7.3 Hz, 6H)	175.3, 174.8, 152.6, 131.8, 129.7, 123.6, 120.3, 83.9, 77.3, 56.4, 51.2, 35.2, 25.6, 25.3, 22.4, 8.6	3.50
I?10	7.34(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.02(m, 4H), 3.64(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.50(s, 1H), 2.75(d, J=6.4 Hz, 1H), 2.44(dt, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.07(d, J=4.1 Hz, 1H), 1.99(d, J=12.1 Hz, 3H), 1.93(s, 1H), 1.58(m, 4H), 1.28(dd, J=11.9, 6.2 Hz, 6H), 0.81(dt, J=14.6, 7.3 Hz, 6H)	177.4, 172.0, 63.1, 52.2, 52.1, 49.7, 48.8, 43.7, 35.6, 22.9, 22.0, 21.3, 16.2, 10.6	8.43

Table 2 1H NMR, 13C NMR and 31P NMR data of compounds I?1—I?10*

Compd.	¹H NMR(400 MHz), δ	¹³C NMR(101 MHz), δ	³¹P NMR(162 MHz), δ
I?1	5.86(d, J=1.9 Hz, 1H), 4.24(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02(m, 4H), 3.84(m, 3H), 3.61(t, J=8.1 Hz, 3H), 2.03(d, J=3.0 Hz, 3H), 1.27(dd, J=12.6, 6.0 Hz, 6H)	174.6, 167.0, 147.1, 111.8, 78.3, 71.3, 70.2, 64.9, 64.0, 51.4, 50.8, 23.0, 16.5	10.04
I?2	6.00(s, 1H), 4.55(m, 2H), 4.29(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.08(m, 2H), 3.89(dd, J=16.5, 8.0 Hz, 2H), 3.65(d, J=8.2 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 12H)	174.4, 165.8, 144.0, 112.9, 76.6, 73.3, 70.0, 68.2, 63.1, 50.4, 49.0, 23.0, 22.4	7.83
Compd.	¹H NMR(400 MHz), δ	¹³C NMR(101 MHz), δ	³¹P NMR(162 MHz), δ
I?3	6.03(s, 1H), 4.34(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.10(d, J=7.8 Hz, 2H), 3.92(m, 2H), 3.74(dd, J=21.6, 10.7 Hz, 8H), 2.10(s, 3H)	174.5, 165.4, 143.8, 113.0, 76.5, 69.9, 68.0, 63.0, 53.9, 50.2, 49.0, 22.2	12.57
I?4	5.76(s, 1H), 4.17(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.92(d, J=7.6 Hz, 6H), 3.80(m, 2H), 3.54(d, J=8.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.57(d, J=6.0 Hz, 4H), 1.30(s, 4H), 0.83(d, J=6.7 Hz, 6H)	174.3, 167.1, 145.6, 110.8, 76.2, 69.8, 68.1, 67.5, 63.1, 50.3, 31.6, 22.2, 18.2, 12.8
I?5	7.40(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.21(m, 3H), 5.69(s, 1H), 4.36(m, 2H), 4.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96(dd, J=16.5, 7.9 Hz, 1H), 3.91(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 2.09(s, 3H)	174.9, 168.5, 152.3, 150.7, 129.6, 123.7, 120.4, 99.9, 75.1, 69.7, 67.8, 63.0, 50.2, 45.9, 22.1	-2.84
I?6	6.04(s, 1H), 4.46(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.42(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.33(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.94(dd, J=21.2, 9.6 Hz, 2H), 3.75(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.70(dd, J=11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.11(d, J=5.7 Hz, 3H)	175.0, 164.5, 146.3, 104.7, 75.8, 69.8, 67.6, 63.0, 49.8, 45.7, 22.3
I?7	6.79(s, 1H), 4.11(m, 1H), 4.03(d, J=7.3 Hz, 4H), 3.86(dd, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.79(dd, J=17.8, 5.2 Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.50(m, 4H), 1.32(m, 6H), 0.92(dt, J=10.8, 7.4 Hz, 6H)	174.0, 169.3, 138.9, 130.6, 83.7, 77.3, 64.3, 56.7, 52.0, 34.5, 27.3, 26.8, 23.3, 16.8, 16.4, 9.8	9.12
I?8	6.77(s, 1H), 4.10(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85(td, J=10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.68(ddd, J=22.5, 10.0, 6.0 Hz, 6H), 3.40(m, 1H), 3.24(dd, J=13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.79(dd, J=17.7, 5.3 Hz, 1H), 2.27(ddt, J=27.1, 22.6, 9.9 Hz, 1H), 2.00(s, 3H), 1.52(m, 4H), 0.91(dt, J=12.6, 7.4 Hz, 6H)	174.1, 169.4, 139.0, 130.6, 83.7, 77.4, 56.9, 54.0, 52.1, 34.6, 27.0, 23.2, 9.7	11.74
I?9	7.40(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.19(m, 3H), 6.38(s, 1H), 4.18(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.26(qd, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.69(dd, J=17.5, 5.0 Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.49(m, 4H), 0.87(dt, J=25.4, 7.3 Hz, 6H)	175.3, 174.8, 152.6, 131.8, 129.7, 123.6, 120.3, 83.9, 77.3, 56.4, 51.2, 35.2, 25.6, 25.3, 22.4, 8.6	3.50
I?10	7.34(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.02(m, 4H), 3.64(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.50(s, 1H), 2.75(d, J=6.4 Hz, 1H), 2.44(dt, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.07(d, J=4.1 Hz, 1H), 1.99(d, J=12.1 Hz, 3H), 1.93(s, 1H), 1.58(m, 4H), 1.28(dd, J=11.9, 6.2 Hz, 6H), 0.81(dt, J=14.6, 7.3 Hz, 6H)	177.4, 172.0, 63.1, 52.2, 52.1, 49.7, 48.8, 43.7, 35.6, 22.9, 22.0, 21.3, 16.2, 10.6	8.43

Table 3 Inhibition activities against NAs and NAr enzymes

Entry	Compd.	IC₅₀of NAs/(μmol·L^-1)	IC₅₀of NAr/(μmol·L^-1)
1	I?1	4.14	95.4
2	I?2	10.9	18.7
3	I?3	3.15	2.86
4	I?4	25.1	32.3
5	I?5	0.1178	0.0757
6	I?6	0.3558	0.259
7	I?7	0.092	55.7
8	I?8	0.000397	7.83
9	I?9	0.239	151
10	I?10	0.1947	—
11	Oseltamivir	0.000291	0.0794
12	4?Amino?DANA	0.286	0.164

Table 4 In vitro anti-influenza virus activities in MDCK cells using the CPE protection assay

Entry	Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)
Entry	Compd.	H3N2	H1N1
1	I?1	125	54.5
2	I?3	3.15	10.92
3	I?5	0.149	0.292
4	I?6	0.121	0.798
5	I?7	3.23	6.06
6	I?8	6.73	25.9
7	I?9	0.315	9.94
8	I?10	0.619	4.629
9	Oseltamivir	0.0851	0.025
10	4?Amino?DANA	1.23	2.3

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