哌嗪嘧啶类CCR4拮抗剂的设计、合成及生物活性

doi:10.7503/cjcu20120607

高等学校化学学报 ›› 2013, Vol. 34 ›› Issue (9): 2131.doi: 10.7503/cjcu20120607

哌嗪嘧啶类CCR4拮抗剂的设计、合成及生物活性

巩宏伟^1,2,3, 綦辉⁴, 孙薇¹, 姜丹³, 肖军海³, 杨晓虹¹, 王应⁴, 李松³

1. 吉林大学药学院, 长春 130021;
2. 公共卫生学院, 长春 130021;
3. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850;
4. 北京大学人类疾病基因研究中心, 北京 100191

收稿日期:2012-06-26 出版日期:2013-09-10 发布日期:2013-08-30
作者简介:杨晓虹,女,博士,教授,主要从事药物化学及天然药物化学成分与活性研究.E-mail:xiaohongyang88@126.com肖军海,男,博士,研究员,主要从事计算机辅助药物设计和新药研究.E-mail:xiaojunhai@139.com
基金资助:
国家科技重大专项(批准号:2012ZX09301003);国家自然科学基金(批准号:90813025)资助.

Design, Synthesis and Biological Activities of a Series of Piperazine Pyrimidine as CCR4 Antagonists

GONG Hong-Wei^1,2,3, QI Hui⁴, SUN Wei¹, JIANG Dan³, XIAO Jun-Hai³, YANG Xiao-Hong¹, WANG Ying⁴, LI Song³

1. School of Pharmaceutical Sciences, Changchun 130021, China;
2. School of Public Health, Jilin University, Changchun 130021, China;
3. Beijing Institute of Pharmacology & Toxicology, Academy of Military Medical Science, Beijing 100850, China;
4. Center for Human Disease Genomics, Peking University, Beijing 100191, China

Received:2012-06-26 Online:2013-09-10 Published:2013-08-30

摘要/Abstract

摘要：

基于对已报道的CCR4拮抗剂的构效关系分析, 设计并合成了一系列哌嗪嘧啶类化合物. 采用细胞趋化抑制实验测试了合成化合物的体外活性, 其中化合物8a的活性优于目前报道的活性最好的化合物BMS-397; 在小鼠鼻炎模型中, 化合物8a以极低的剂量达到了布地奈德(鼻炎临床治疗药物)的治疗效果. 采用毛细管电泳法测得化合物8a与CCR4 N端40肽的结合常数为(3.6179±0.5976)×10⁴ L/mol.

关键词: CCR4拮抗剂, CKLF1, TARC, MDC, 过敏性炎症

Abstract:

CC chemokine receptor 4(CCR4) is a pivotal factor in the development of allergic inflammations, such as asthma, dermatitis and rhinitis. CCR4 antagonists have a huge potential in the therapeutics of the allergic diseases, and BMS-397 is the most potent CCR4 antagonists in the reported compounds. The structure-activity relationship of BMS-397 was studied and the large influence of the groups of pyridine and piperidine on the activity led us to modify these two sites. A series of piperazine pyrimidine derivatives was designed and synthesized. Their structures were characterized by ¹H NMR,¹³C NMR, MS and elemental analysis. The activities of all the newly synthesized compounds were evaluated using a chemotaxis inhibition assay. The results of biological activity experiment show that compound 8a was more potent than BMS-397. In the murine rhinitis model, budesonide was used as the calibration or comparison standard to assess the relative efficacy of compound 8a. The results show that compound 8a was more effective than budesonide, revealed excellent affinity to N-terminal of CCR4, and the apparent binding constant of CZE experiment result was (3.6179±0.5976)×10⁴ L/mol.

Key words: CCR4 antagonists, Chemokine-like factor 1(CKLF1), Thymus and activation regulated chemokine(TARC), Macrophage-derived chemokine(MDC), Inflammatory disease

中图分类号:

O625

TrendMD:

巩宏伟, 綦辉, 孙薇, 姜丹, 肖军海, 杨晓虹, 王应, 李松. 哌嗪嘧啶类CCR4拮抗剂的设计、合成及生物活性. 高等学校化学学报, 2013, 34(9): 2131.

GONG Hong-Wei, QI Hui, SUN Wei, JIANG Dan, XIAO Jun-Hai, YANG Xiao-Hong, WANG Ying, LI Song. Design, Synthesis and Biological Activities of a Series of Piperazine Pyrimidine as CCR4 Antagonists. Chem. J. Chinese Universities, 2013, 34(9): 2131.

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哌嗪嘧啶类CCR4拮抗剂的设计、合成及生物活性

Design, Synthesis and Biological Activities of a Series of Piperazine Pyrimidine as CCR4 Antagonists

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