不同化学结构盐皮质激素受体拮抗剂在心血管疾病中的应用

doi:10.7503/cjcu20220059

摘要/Abstract

摘要：

盐皮质激素受体的过表达或过度激活通常参与心血管疾病的发生发展. 通过拮抗盐皮质激素受体, 抑制其过度激活, 阻断盐皮质激素受体介导的生物学效应, 能够有效治疗相关疾病. 拮抗盐皮质激素受体化合物的化学结构决定了拮抗效应的强弱和临床上的针对性应用. 通过对盐皮质激素受体拮抗剂进行化学结构的优化, 改善其药理特性, 不仅增加了对盐皮质激素受体的选择性, 还降低了不良反应的发生率和严重程度, 同时在心血管疾病治疗方面也有不同侧重. 本文总结了不同化学结构的盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯(Spironolactone)、依普利酮(Eplerenone)和非奈利酮(Finerenone)的作用机制、药理特性和心血管疾病临床应用的各自优势, 以期在后续临床应用以及新药研发方面提供新的思路.

关键词: 盐皮质激素受体, 甾体类化合物, 非甾体类化合物, 心血管疾病

Abstract:

Over-activation or over-expressions of mineralocorticoid receptors lead to cardiovascular disease and di-sease progression. Antagonizing mineralocorticoid receptor， inhibiting its over activation and blocking the biological effects mediated by mineralocorticoid receptor， which is effective treatment of those diseases. The different chemical structures of mineralocorticoid receptor antagonists determine the strength of antagonistic effect and clinical targeted application. With the development of the times， optimization of the chemical structure of mineralocorticoid receptor antagonists improves the pharmacological properties， increases the selectivity and reduce the side effects. At the same time， there are different emphases in the treatment of cardiovascular diseases. This paper summarizes the action mechanisms， pharmacological characteristics and clinical application advantages of different kinds of mineralocorticoid receptor antagonists： spironolactone， eplerenone and finerenone， in order to provide new ideas in subsequent clinical application and future new drug research and development.

Key words: Mineralocorticoid receptor, Steroid compound, Non-steroid compound, Cardiovascular disease

中图分类号:

O625.45

TrendMD:

林中樵, 陈佩佩, 王蕾. 不同化学结构盐皮质激素受体拮抗剂在心血管疾病中的应用. 高等学校化学学报, 2022, 43(6): 20220059.

LIN Zhongqiao, CHEN Peipei, WANG Lei. Application of Mineralocorticoid Receptor Antagonists with Different Chemical Structures in Cardiovascular Diseases. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(6): 20220059.

图/表 7

Fig.2 Spatial structures of MR?LBD and MR?DBD（A） Three-dimensional structure of MR-LBD［12］；（B） Amino acid residues of aldosterone［12］， Copyright 2012， Elsevier；（C） Relocation of H5 helix of MR-LBD， then MR from antagonism state to agonist state［14］， Copyright 2019， PNAS；（D） Schematic diagram of DBD recognition specific DNA sequence［16］， Copyright 2014， Plos one.

Fig.3 Chemical structures of aldosterone and MRAs

Fig.4 Schematic diagram of the binding sites between mineralocorticoid receptor antagonists and MR?LBD[29]（A） Superimposition of MR-LBD/spironolactone （dark green）；（B） Superimposition of MR-LBD /esaxerenone（orange）；（C） Rearrangement of residues surrounding esaxerenone；（D） Residues from MR-LBD/esaxerenone（orange） and MR-LBD/eplerenone（light green） are shown in the stick model. In the picture， orange： esaxerenone， dark green： spironolactone， light green： eplerenone. Copyright 2020， John Wiley and Sons.

Table 1 Pharmacokinetic differences between three MR antagonistic compounds[38~40]

	Siprolactone	Eplerenone	Finerenone
Chemical type	Steroid	Steroid	Non?steroid
Structural feature	Based on cyclopentane phenanthrene， coupling acetyl sulfhydryl on C?7	Similar to siprolactone， acetyl sulfhydryl replaced with carbomethoxy group on C?7，9，11?epoxide was added	Based on 1，4?dihydro pyridines
Half inhibitory concentration （IC₅₀， nmol/L）	24	990	18
Oral bioavailability（%）	80—90	69	N/A
Plasma protein binding rate（%）	? 90	50	N/A
Plasma half?life（h）	12—24	3—4	2
Active metabolite	Mostly canrenone	N/A	N/A
Selectivity to MR	Low	? 100 fold compared to siprolactone	? 500 fold compared to siprolactone
Metabolic pathway	Liver	Liver	Liver
Tissue distribution	Renal concentration six?fold higher than heart	Renal concentration three?fold higher than heart	Equal concentration in kidney and heart

Fig.6 Application prospect of mineralocorticoid receptor antagonist

参考文献 64

1	Kolkhof P.， Bärfacker L.， J. Endocrinol.， 2017， 234（1）， T125—T140
2	Ouvrard⁃Pascaud A.， Sainte⁃Marie Y.， Bénitah J. P.， Perrier R.， Soukaseum C.， Cat A. N. D.， Royer A.， Le Quang K.， Charpentier F.， Demolombe S.， Mechta⁃Grigoriou F.， Beggah A. T.， Maison⁃Blanche P.， Oblin M. E.， Delcayre C.， Fishman G. I.， Farman N.， Escoubet B.， Jaisser F.， Circulation， 2005， 111（23）， 3025—3033
3	Arriza J. L.， Weinberger C.， Cerelli G.， Glaser T. M.， Handelin B. L.， Housman D. E.， Evans R. M.， Science， 1987， 237（4812）， 268—275
4	Ayuzawa N.， Fujita T.， J. Am. Soc. Nephrol.， 2021， 32（2）， 279—289
5	Cannavo A.， Bencivenga L.， Liccardo D.， Elia A.， Marzano F.， Gambino G.， D'amico M. L.， Perna C.， Ferrara N.， Rengo G.， Paolocci N.， Oxid. Med. Cell. Longev.， 2018， 2018， 1204598
6	Gesmundo I.， Villanova T.， Gargantini E.， Arvat E.， Ghigo E.， Granata R.， Frontiers in Endocrinology， 2016， 7， 66
7	Otte C.， Moritz S.， Yassouridis A.， Koop M.， Madrischewski A.， Wiedemann K.， Kellnerr M.， Neuropsychopharmacology， 2007， 32（1）， 232—238
8	Kolkhof P.， Joseph A.， Kintscher U.， Pharmacol. Res.， 2021， 172， 105859
9	Garthwaite S. M.， Mcmahon E. G.， Mol. Cell. Endocrinol.， 2004， 217（1/2）， 27—31
10	Kagawa C. M.， Sturtevant F. M.， Van Arman C. G.， J. Pharmacol. Exp. Ther.， 1959， 126（2）， 123—130
11	Lavery D. N.， McEwan I. J.， Biochem. J.， 2005， 391， 449—464
12	Huyet J.， Pinon G. M.， Fay M. R.， Rafestin⁃Oblin M. E.， Fagart J.， Mol. Cell Endocrinol.， 2012， 350（2）， 187—195
13	Pippal J. B.， Fuller P. J.， J. Mol. Endocrinol.， 2008， 41（5/6）， 405—413
14	Fuller P. J.， Yao Y. Z.， Jin R. T.， He S. T.， Martín⁃Fernandez B.， Young M. J.， Smith B. J.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 2019， 116（37）， 18578—18583
15	Nordqvist A.， O'mahony G.， Fridén⁃Saxin M.， Fredenwall M.， Hogner A.， Granberg K. L.， Aagaard A.， Bäckström S.， Gunnarsson A.， Kaminski T.， Xue Y. F.， Dellsén A.， Hansson E.， Hansson P.， Ivarsson I.， Karlsson U.， Bamberg K.， Hermansson M.， Georgsson J.， Lindmark B.， Edman K.， ChemMedChem， 2017， 12（1）， 50—65
16	Hudson W. H.， Youn C.， Ortlund E. A.， PLoS One， 2014， 9（9）， e107000
17	Alzamora R.， Michea L.， Marusic E. T.， Hypertension， 2000， 35（5）， 1099—1104
18	DuPont J. J.， McCurley A.， Davel A. P.， McCarthy J.， Bender S. B.， Hong K.， Yang Y.， Yoo J. K.， Aronovitz M.， Baur W. E.， Christou D. D.， Hill M. A.， Jaffe I. Z.， JCI Insight， 2016， 1（14）， e88942
19	Marzolla V.， Armani A.， Mammi C.， Moss M. E.， Pagliarini V.， Pontecorvo L.， Antelmi A.， Fabbri A.， Rosano G.， Jaffe I. Z.， Caprio M.， Int. J. Cardiol.， 2017， 232， 233—242
20	Voelkl J.， Alesutan I.， Leibrock C. B.， Quintanilla⁃Martinez L.， Kuhn V.， Feger M.， Mia S.， Ahmed M. S. E.， Rosenblatt K. P.， Kuro⁃o M.， Lang F.， J. Clin. Invest.， 2013， 123（2）， 812—822
21	Messaoudi S.， Gravez B.， Tarjus A.， Pelloux V.， Ouvrard⁃Pascaud A.， Delcayre C.， Samuel J.， Launay J. M.， Sierra⁃Ramos C.， de la Rosa D. A.， Clément K.， Farman N.， Jaisser F.， Hypertension， 2013， 61（2）， 361—367
22	Liao X. J.， Tang L.D.， Liang Y. W.， Geng H. W.， Xu S. H.， Chem. Res. Chinese Universities， 2011， 27（2）， 217—220
23	Jia L. H.， Zhou L.， Du W.， Zhou L. N.， Zhang M. J.， Hou B. H.， Bao Y.， Wang Z.， Yin Q. X.， Org. Process Res. Dev.， 2018， 22（7）， 836—845
24	Jiang L.， Ye W. T.， Su W. K.， Yu C. M.， Chem. Res. Chinese Universities， 2019， 35（1）， 21—25
25	Kosaka H.， Hirayama K.， Yoda N.， Sasaki K.， Kitayama T.， Kusaka H.， Matsubara M.， Eur. J. Pharmacol.， 2010， 635（1—3）， 49—55
26	Martín⁃Martinez M.， Pérez⁃Gordillo F. L.， de la Rosa D. A.， Rodríguez Y.， Gerona⁃Navarro G.， González⁃Muniz R.， Zhou M.M.， J. Med. Chem.， 2017， 60（7）， 2629—2650
27	Amazit L.， Le Billan F.， Kolkhof P.， Lamribet K.， Viengchareun S.， Fay M. R.， Khan J. A.， Hillisch A.， Lombès M.， Rafestin⁃Oblin M. E.， Fagart J.， J. Biol. Chem.， 2015， 290（36）， 21876—21889
28	Kolkhof P.， Borden S. A.， Mol. Cell. Endocrinol.， 2012， 350（2）， 310—317
29	Takahashi M.， Ubukata O.， Homma T.， Asoh Y.， Honzumi M.， Hayashi N.， Saito K.， Tsuruoka H.， Aoki K.， Hanzawa H.， FEBS Letter， 2020， 594（10）， 1615—1623
30	Couette B.， Lombes M.， Baulieu E. E.， Rafestin⁃Oblin M. E.， Biochem J.， 1992， 282（Pt 3）， 697—702
31	Le Billan F.， Khan J. A.， Lamribet K.， Viengchareun S.， Bouligand J.， Fagart J.， Lombès M.， Faseb J.， 2015， 29（9）， 3977—3989
32	Rogerson F. M.， Yao Y. H.， Smith B. J.， Fuller P. J.， Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.， 2004， 31（10）， 704—709
33	Hultman M. L.， Krasnoperova N. V.， Li S. Z.， Du S.， Xia C. S.， Dietz J. D.， Lala D. S.， Welsch D. J.， Hu X.， Mol. Endocrinol.， 2005， 19（6）， 1460—1473
34	Vergin H.， Mahr G.， Metz R.， Eichinger A.， Nitsche V.， Martens H.， Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.， 1997， 35（8）， 334—340
35	Cook C. S.， Berry L. M.， Bible R. H.， Hribar J. D.， Hajdu E.， Liu N. W.， Drug Metab. Dispos.， 2003， 31（11）， 1448—1455
36	Bärfacker L.， Kuhl A.， Hillisch A.， Grosser R.， Figueroa⁃Pérez S.， Heckroth H.， Nitsche A.， Ergüden J. K.， Gielen⁃Haertwig H.， Schlemmer K. H.， Mittendorf J.， Paulsen H.， Platzek J.， Kolkhof P.， ChemMedChem， 2012， 7（8）， 1385—1403
37	Heinig R.， Gerisch M.， Engelen A.， Nagelschmitz J.， Loewen S.， Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics， 2018， 43（6）， 715—727
38	Kolkhof P.， Jaisser F.， Kim S. Y.， Filippatos G.， Nowack C.， Pitt B.， Handb. Exp. Pharmacol.， 2017， 243， 271—305
39	Agarwal R.， Kolkhof P.， Bakris G.， Bauersachs J.， Haller H.， Wada T.， Zannad F.， Eur. Heart J.， 2021， 42（2）， 152—161
40	Yang J.， Young M. J.， Curr. Opin. Pharmacol.， 2016， 27， 78—85
41	Fraccarollo D.， Berger S.， Galuppo P.， Kneitz S.， Hein L.， Schütz G.， Frantz S.， Ertl G.， Bauersachs J.， Circulation， 2011， 123（4）， 400—408
42	Shen J. Z.， Morgan J.， Tesch G. H.， Rickard A. J.， Chrissobolis S.， Drummond G. R.， Fuller P. J.， Young M. J.， Endocrinology， 2016， 157（8）， 3213—3223
43	Li S.， The Role of Aldosterone in Small Vesse1 Fibrosis in the Elderly Hypertensive Rats， Shanxi Medical University， Taiyuan， 2019
	李晟. 醛固酮在老年高血压大鼠小血管纤维化中的作用研究，太原：山西医科大学， 2019
44	Li S.， Liu Y.， Song Q. Y.， Li L.， Zhao X. F.， Li H.， Wang L.， Acad. J. Sec. Mil. Med. Univ.， 2020， 41（12）， 1414—1419
	李晟，刘宇，宋奇颖，李丽，赵晓芳，李晗，王蕾. 第二军医大学学报， 2020， 41（12）， 1414—1419
45	Menon D. P.， Qi G. M.， Kim S. K.， Moss M. E.， Penumatsa K. C.， Warburton R. R.， Toksoz D.， Wilson J.， Hill N. S.， Jaffe I. Z.， Preston I. R.， Pulm. Circ.， 2021， 11（3）， 20458940211025240
46	Mayyas F. A.， Aljohmani A. I.， Alzoubi K. H.， Curr. Mol. Pharmacol.， 2020， 13（3）， 206—215
47	Liao C. W.， Chou C. H.， Wu X. M.， Chen Z. W.， Chen Y. H.， Chang Y. Y.， Wu V. C.， Rose⁃John S.， Hung C. S.， Lin Y. H.， Wu C. H.， Ho Y. L.， Chang H. W.， Lin L. Y.， Hu F. C.， Liu K. L.， Wang S. M.， Huang K. H.， Chen Y. M.， Kuo C. C.， Chang C. C.， Liao S. C.， Yen R. F.， Wu K. D.， Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis.， 2020， 1866（3）， 165627
48	Chen B.， Geng J.， Gao S. X.， Yue W. W.， Liu Q.， J. Interferon Cytokine Res.， 2018， 38（3）， 137—144
49	Macdonald J. E.， Kennedy N.， Struthers A. D.， Heart， 2004， 90（7）， 765—770
50	Hayashi M.， Tsutamoto T.， Wada A.， Tsutsui T.， Ishii C.， Ohno K.， Fujii M.， Taniguchi A.， Hamatani T.， Nozato Y.， Kataoka K.， Morigami N.， Ohnishi M.， Kinoshita M.， Horie M.， Circulation， 2003， 107（20）， 2559—2565
51	Iraqi W.， Rossignol P.， Angioi M.， Fay R.， Nuée J.， Ketelslegers J. M.， Vincent J.， Pitt B.， Zannad F.， Circulation， 2009， 119（18）， 2471—2479
52	Stienen S.， Rossignol P.， Barros A.， Girerd N.， Pitt B.， Zannad F.， Ferreira J. P.， Clin. Res. Cardiol.， 2020， 109（2）， 194—204
53	Rossignol P.， Ménard J.， Fay R.， Gustafsson F.， Pitt B.， Zannad F.， J. Am. Coll. Cardiol.， 2011， 58（19）， 1958—1966
54	Grune J.， Beyhoff N.， Smeir E.， Chudek R.， Blumrich A.， Ban Z.， Brix S.， Betz I. R.， Schupp M.， Foryst⁃Ludwig A.， Klopfleisch R.， Stawowy P.， Houtman R.， Kolkhof P.， Kintscher U.， Hypertension， 2018， 71（4）， 599—608
55	Pitt B.， Zannad F.， Remme W. J.， Cody R.， Castaigne A.， Perez A.， Palensky J.， Wittes J.， N. Engl. J. Med.， 1999， 341（10）， 709—717
56	Rossignol P.， Claggett B. L.， Liu J. K.， Vardeny O.， Pitt B.， Zannad F.， Solomon S.， Am. J. Hypertension， 2018， 31（4）， 407—414
57	Cohen J. B.， Schrauben S. J.， Zhao L.， Basso M. D.， Cvijic M. E.， Li Z. Y.， Yarde M.， Wang Z. Q.， Bhattacharya P. T.， Chirinos D. A.， Prenner S.， Zamani P.， Seiffert D. A.， Car B. D.， Gordon D. A.， Margulies K.， Cappola T.， Chirinos J. A.， JACC Heart Failure， 2020， 8（3）， 172—184
58	Rossello X.， Ariti C.， Pocock S. J.， Ferreira J. P.， Girerd N.， Mcmurray J. J. V.， Van Veldhuisen D. J.， Pitt B.， Zannad F.， Clin. Res. Cardiol.， 2019， 108（5）， 477—486
59	Montalescot G.， Pitt B.， de Sa E. L.， Hamm C. W.， Flather M.， Verheugt F.， Shi H.， Turgonyi E.， Orri M.， Vincent J.， Zannad F.， Eur. Heart J.， 2014， 35（34）， 2295—2302
60	Pitt B.， Anker S. D.， Böhm M.， Gheorghiade M.， Køber L.， Krum H.， Maggioni A. P.， Ponikowski P.， Voors A. A.， Zannad F.， Nowack C.， Kim S. Y.， Pieper A.， Kimmeskamp⁃Kirschbaum N.， Filippatos G.， Eur. J. Heart Failure， 2015， 17（2）， 224—232
61	Filippatos G.， Anker S. D.， Böhm M.， Gheorghiade M.， Køber L.， Krum H.， Maggioni A. P.， Ponikowski P.， Voors A. A.， Zannad F.， Kim S. Y.， Nowack C.， Palombo G.， Kolkhof P.， Kimmeskamp⁃Kirschbaum N.， Pieper A.， Pitt B.， Eur. Heart J.， 2016， 37（27）， 2105—2114
62	Filippatos G.， Anker S. D.， Agarwal R.， Pitt B.， Ruilope L. M.， Rossing P.， Kolkhof P.， Schloemer P.， Tornus I.， Joseph A.， Bakris G. L.， Circulation， 2021， 143（6）， 540—552
63	Diaz⁃Otero J. M.， Yen T. C.， Fisher C.， Bota D.， Jackson W. F.， Dorrance A. M.， Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.， 2018， 315（5）， H1304—H1315
64	Armani A.， Cinti F.， Marzolla V.， Morgan J.， Cranston G. A.， Antelmi A.， Carpinelli G.， Canese R.， Pagotto U.， Quarta C.， Malorni W.， Matarrese P.， Marconi M.， Fabbri A.， Rosano G.， Cinti S.， Young M. J.， Caprio M.， FASEB Journal， 2014， 28（8）， 3745—3757