cGAS-STING通路在肿瘤免疫治疗中的作用机制与研究进展

doi:10.7503/cjcu20240241

摘要/Abstract

摘要：

环磷酸鸟苷酸合成酶[Cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate(GMP-AMP) synthase, cGAS蛋白]-干扰素刺激因子(Stimulator of interferon genes, STING蛋白)(cGAS-STING)信号通路是识别细胞质中异常DNA、激活先天免疫应答系统的重要通路. cGAS蛋白在识别细胞质内异常DNA后, 可催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成环状鸟苷酸二磷酸腺苷(Cyclic GMP-AMP, cGAMP). cGAMP作为第二信使激活STING蛋白, 促进I型干扰素的释放, 从而引起一系列免疫反应. cGAS-STING通路可以调控肿瘤的转移和增长, 参与抗肿瘤的先天免疫反应, 探究cGAS-STING通路的作用机制在肿瘤免疫治疗中具有重要意义. 本综合评述介绍了cGAS-STING通路的作用机制, 概述了目前在抗肿瘤免疫治疗中激活cGAS-STING通路的各类策略.

关键词: 环磷酸鸟苷酸合成酶-干扰素刺激因子信号通路, 肿瘤, 免疫治疗, 纳米药物

Abstract:

The cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate（GMP-AMP） synthase（cGAS protein）- stimulator of interferon genes（STING protein)（cGAS-STING） signaling pathway is a crucial pathway for recognizing abnormal DNA in the cytoplasm and activating the innate immune response system. After recognizing abnormal DNA in the cytoplasm， cGAS protein can catalyze the synthesis of cyclic guanosine diphosphate adenosine（cyclic GMP-AMP， cGAMP） from adenosine triphosphate（ATP） and guanosine triphosphate（GTP）. cGAMP， as a second messenger， activates the stimulator of interferon gene（STING protein）， promoting the release of type I interferons and thus initiating a series of immune responses. The cGAS-STING pathway can regulate tumor metastasis and growth， participate in anti-tumor innate immune responses， and exploring the mechanism of action of the cGAS-STING pathway is of great significance in tumor immunotherapy. This review introduces the mechanism of action of the cGAS-STING pathway and summarizes various strategies currently used to activate the cGAS-STING pathway in anti-tumor immunotherapy.

Key words: Cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase-stimulator of interferon genes signaling pathway, Tumor, Immunotherapy, Nanomedicine

中图分类号:

O629.73

TrendMD:

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图/表 5

Fig.1 dsDNA⁃mediated activation of the cGAS⁃STING pathway in tumor cells

Fig.2 Synthesis procedure of supramolecular cyclic dinucleotide nanoparticle delivery system CDG⁃NPs(A), cryo⁃EM image of CDG⁃NPs(B), CDG quantification in DC 2.4 cells at 4 h after coculture with CDG(423 μg/mL) and CDG⁃NPs(423 μg CDG/mL) measured by LC⁃MS(C), amount of IFN⁃β secreted by RAW 264.7 cocultured with CDG(146 μg/mL) and CDP⁃NPs(146 μg/mL CDG) for 24 h(D)[15], photographs and volume of tumors at 10th day after indicated treatments(E)[16] and representative fluorescence images of ROS in LLC cells after incubation of PBS, PDIC⁃NS or OXA(2.5 μmol/L) for 6 h(F)[17]（A—D） Copyright 2023， American Chemical Society；（E） Copyright 2021， Wiley Online Library；（F） Copyright 2024， Wiley Online Library.

Fig.3 Synthesis procedure of DNF@LIPO using RCA reactionand further modification(A)[22], researchers injected C57BL/6 mice subcutaneously on day 0 with either naive cancer cells (cancer⁃challenged) or LMP vaccines and measured the tumor burden(B), researchers recorded SDS⁃PAGE results from the supernatant and the cell pellet of the LMP vaccines and naive cancer cells after hypotonic treatment(C)[24], synthesis procedure of PolyGu design and preparation of PolyGu NVs with model antigenOVA(D)[30] and synthesis procedure of forantigen⁃polymer conjugates(E)[31]（C） Mark 1. pellet of naive cancer cells； Mark 2. supernatant of naive cancer cells； Mark 3. pellet of LMP vaccine； Mark 4. supernatant of LMP vaccine. （A） Copyright 2023， Wiley Online Library；（B， C） Copyright 2024， Wiley Online Library；（D） Copyright 2024， American Chemical Society；（E） Copyright 2024， American Chemical Society.

Fig.4 Synthesis procedure of MnO@mSiO2⁃iRGD NPs(A), accumulative Mn release of MnO@mSiO2⁃iRGD NPs in PBS solution with different pH values(7.4, 6.5, and 5.4) at 37 ℃(B)[37], synthesis of ISAMn⁃MOF(C), type I interferon activity in culture supernatant from BMDCs treated with 40 μg/mL ISAMn⁃MOF or 200 μmol/L MnCl2 for 2, 4, 6, 12, and 24 h, respectively(D)[39] and H&E and TUNEL staining images of primary tumors at day 7 after intravenous injection of various groups(E)[41]（A， B） Copyright 2022， American Chemical Society；（C， D） Copyright 2023， American Chemical Society；（E） Copyright 2023， American Chemical Society.

Fig.5 Photos of different concentrations of HfMn⁃PAH reacting with H2O2(upper) and GSH(lower)(A), TEM image of HfMn⁃PAH without (-)GSH treatment(B), TEM image of HfMn⁃PAH with (+)GSH treatment(C)[47], amount of IFN⁃β secreted by RAW 264.7 cocultured with CDG (146 μg/mL) and CDP⁃NPs (146 μg/mL CDG) for 24 h(D)[51] and flow cytometry plots of effector memory T cells(TEM) (CD44high CD62Llow) gated in CD3+ CD8+ T cells(E)[54]（A—C） Copyright 2024， American Chemical Society；（D） Copyright 2024， American Chemical Society；（E） Copyright 2023， Wiley Online Library.

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