胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、 合成及抗宫颈癌活性

doi:10.7503/cjcu20230520

高等学校化学学报 ›› 2024, Vol. 45 ›› Issue (4): 20230520.doi: 10.7503/cjcu20230520

胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性

王秀军¹, 姜文韬¹, 何景粱¹, 陈慧杰¹, 乔悦¹, 王德伟², 王炳岩¹, 侯啸¹, 刘伟³, 耿婷¹, 张思懿¹, 刘星¹, 马少杰¹(), 刘彬¹, 杨明利⁴(), 吉敬¹()

^1.江苏海洋大学药学院, 连云港 222000
^2.中国船舶重工集团有限公司第716研究所, 连云港 222000
^3.连云港经济技术开发区生命健康产业园管理处(新药产业发展局), 连云港 222000
^4.南京医科大学康达学院药学院, 连云港 222000

收稿日期:2023-12-25 出版日期:2024-04-10 发布日期:2024-01-31
通讯作者: 马少杰 E-mail:msjgdpu@126.com;mingliyang@njmu.edu.cn;jijing@jou.edu.cn
作者简介:杨明利, 女, 硕士, 副教授, 主要从事新药创新研发方面的研究. E⁃mail: mingliyang@njmu.edu.cn
吉敬, 女, 博士, 副教授, 主要从事药物活性分子作用机制方面的研究. E-mail: jijing@jou.edu.cn
基金资助:
江苏海洋大学江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室开放课题(HY202302);连云港市海产品检验技术研究重点实验室运行费(5507018036);江苏省研究生实践创新计划课题(SY202352X1)

Design， Synthesis and Anti-cervical Cancer Activity of Piperine-bicycloamide Derivatives

WANG Xiujun¹, JIANG Wentao¹, HE Jingliang¹, CHEN Huijie¹, QIAO Yue¹, WANG Dewei², WANG Bingyan¹, HOU Xiao¹, LIU Wei³, GENG Ting¹, ZHANG Siyi¹, LIU Xing¹, MA Shaojie¹(), LIU Bin¹, YANG Mingli⁴(), JI Jing¹()

^1.College of Pharmacy，Jiangsu Ocean University，Lianyungang 222000，China
^2.The 716th Institute of China Shipbuilding Industry Group Co. ，Ltd. ，Lianyungang 222000，China
^3.Lianyungang Economic and Technological Development Zone Life and Health Industry Park Management Office （New Pharmaceutical Industry Development Bureau），Lianyungang 222000，China
^4.Department of Pharmacy，Kangda College of Nanjing Medical University，Lianyungang 222000，China

Received:2023-12-25 Online:2024-04-10 Published:2024-01-31
Contact: MA Shaojie E-mail:msjgdpu@126.com;mingliyang@njmu.edu.cn;jijing@jou.edu.cn
Supported by:
the Open Project of the Key Laboratory of Active Molecular Screening for Marine Drugs in Jiangsu Province, Jiangsu Ocean University, China(HY202302);the Operating Fee of the Key Laboratory of Marine Product Inspection Technology in Lianyungang City, China(5507018036);the Jiangsu Graduate Practice Innovation Program Project, China(SY202352X1)

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摘要/Abstract

摘要：

以胡椒碱为母核进行结构改造, 合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物; 并用核磁共振氢谱(¹H NMR), 核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证. 噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明, 目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺癌(MDA-MB-321)细胞有良好的抑制活性, 大多数衍生物对HeLa细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和胡椒碱. 化合物6b对HeLa细胞的抗增殖活性最高, 半数抑制浓度(IC₅₀)为3.49 μmol/L, 对MDA-MB-321细胞的IC₅₀值为20.89 μmol/L. 机理研究发现, 化合物6b不仅可有效抑制HeLa细胞的迁移、侵袭、黏附和克隆能力, 而且对HeLa细胞肿瘤异种移植物的生长表现出强烈的抑制作用. 因此, 化合物6b有可能成为肿瘤治疗中潜在的先导化合物.

关键词: 胡椒碱, 抗肿瘤, 胡椒碱-双环酰胺衍生物

Abstract:

In this paper， a series of piperine-dicycloamide derivatives was synthesized using piperine as parent nucleus， and their structures were confirmed by means of nuclear magnetic resonance hydrogen spectroscopy （¹H NMR）， nuclear magnetic resonance carbon spectroscopy（¹³C NMR） and high-resolution mass spectrometry（HRMS）. Methyl thiazolyl tetrazolium（MTT） assay showed that these compounds had good inhibitory effects on kidney cells（293T）， cervical cancer（HeLa） and breast cancer（MD-MB-321）. Most derivatives had better inhibitory activity on HeLa cells than positive controls fluorouracil（5-FU）and piperine， and compound 6b had the highest anti-proliferative activity on HeLa cells. The half maximal inhibitory concentration（IC₅₀） of MDA-MB-321 cells was 3.49 μmol/L， and the IC₅₀ of MDA-MB-321 cells was 20.89 μmol/L. The mechanism study showed that compound 6b not only effectively inhibited the migration， invasion， adhesion and cloning ability of HeLa cells， but also showed a strong inhibitory effect on the growth of xenografts of HeLa cells. Therefore， compound 6b has the potential to be a lead compound in tumor therapy.

Key words: Piperine, Anti-tumor, Piperine-bicycloamide derivative

中图分类号:

O626

TrendMD:

王秀军, 姜文韬, 何景粱, 陈慧杰, 乔悦, 王德伟, 王炳岩, 侯啸, 刘伟, 耿婷, 张思懿, 刘星, 马少杰, 刘彬, 杨明利, 吉敬. 胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性. 高等学校化学学报, 2024, 45(4): 20230520.

WANG Xiujun, JIANG Wentao, HE Jingliang, CHEN Huijie, QIAO Yue, WANG Dewei, WANG Bingyan, HOU Xiao, LIU Wei, GENG Ting, ZHANG Siyi, LIU Xing, MA Shaojie, LIU Bin, YANG Mingli, JI Jing. Design， Synthesis and Anti-cervical Cancer Activity of Piperine-bicycloamide Derivatives. Chem. J. Chinese Universities, 2024, 45(4): 20230520.

图/表 4

Table 1 Antiproliferative activities of target compounds against two cancer cells and one normal cell*

Compd.	Structure	IC₅₀/（μmol·L^-1）
Compd.	Structure	293T	HeLa	MDA⁃MB⁃321
2a		>100	26.85±1.65	53.34±9.40
2b		59.44±9.11	21.62±2.18	83.29±26.95
3a		82.28±11.87	51.33±3.44	>100
3b		55.24±2.41	54.34±6.39	44.64±1.85
3c		>100	34.00±1.17	>100
3d		>100	53.23±3.10	>100
3e		>100	79.97±3.58	>100
4a		>100	12.93±0.64	>100
4b		45.22±3.66	24.70±2.57	28.43±3.98
5a		87.35±8.00	4.30±0.12	>100
5b		27.07±1.23	8.59±0.65	>100
6a		41.99±5.80	22.82±0.51	>100
6b		45.34±2.75	3.49±0.42	20.89±0.44
Piperine 5⁃Fu		42.77±7.61	44.03±3.23	239.03±37.49
Piperine 5⁃Fu		107.72±8.92	42.07±0.74	33.79±0.85

Fig.1 Schematic diagrams(A, C) and statistics(B, D) of the effects of compounds 6b and 5⁃FU on the migration(A, B) and adhesion ability(C, D) of HeLa cells in 24 h*P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001， ****P<0.0001. a. Control； b. 6b， 2.5 μmol/L； c. 6b， 5 μmol/L； d. 6b， 10 μmol/L； e. 5⁃FU， 10 μmol/L.

Fig.2 Schematic diagrams(A) and statistics(B) of the effects compounds 6b and 5⁃Fu inhibited the clone ability of HeLa cells in 24 h*P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001， ****P<0.0001. a. Control； b. 6b， 2.5 μmol/L； c. 6b， 5 μmol/L； d. 6b， 10 μmol/L； e. 5⁃FU， 10 μmol/L. .

Fig.3 Schematic diagrams(A, C) and statistics(B, D) of the effects of compounds 6b and 5⁃FU on chick embryo blood vessel(A, B) and chicken embryo xenograft tumors(C, D) of HeLa cells in vivo*P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001， ****P<0.0001. a. Control； b. 6b， 2.5 μmol/L； c. 6b， 5 μmol/L； d. 6b， 10 μmol/L； e. 5⁃FU， 10 μmol/L. .

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