含苹果酸酯的石蒜碱衍生物的合成及生物活性

doi:10.7503/cjcu20210264

摘要/Abstract

摘要：

以具有生理活性的石蒜碱为先导化合物, 设计、合成了几种含取代苹果酸酯片段的石蒜碱衍生物. 所有新化合物均通过核磁共振波谱、质谱、旋光光谱及圆二色光谱进行了结构表征. 抗肿瘤活性初步研究结果表明, 含取代苹果酸酯的石蒜碱类似物在保持石蒜碱抗肿瘤活性的同时, 对正常细胞的毒性显著下降, 此结果为新型高效、低毒石蒜碱类化合物的设计奠定了基础.

关键词: 石蒜碱, 苹果酸酯, 衍生物, 抗癌活性

Abstract:

Several lycorine derivatives containing substituted malic acid ester segment were designed and synthesized with physiological activite lycorine as the lead compound. All new compounds were characterized by means of high resolution mass spectrometry， nuclear magnetic resonance spectroscopy， optical rotation and circular dichroism. The results of preliminary study of the antitumor activities showed that these compounds possess a significant reduction in the toxicity to normal cells while maintaining lycorine antitumor activity. This research laid a foundation for design of new type of high activity and low toxicity lycorine derivatives.

Key words: Lycorine, Malate ester, Derivative, Anticancer activity

中图分类号:

O626.25

TrendMD:

赵莹, 乔玲, 赵国锋, 陈莉. 含苹果酸酯的石蒜碱衍生物的合成及生物活性. 高等学校化学学报, 2021, 42(9): 2789.

ZHAO Ying, QIAO Ling, ZHAO Guofeng, CHEN Li. Synthesis and Biological Activity of Lycorine Derivatives Containing Malate Ester. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(9): 2789.

图/表 14

参考文献 41

1	Cedron J. C.， Gutierrez D.， Flores N.， Ravelo A. G.， Estevez⁃Braun A.， Bioorg. Med. Chem.， 2010， 18（13）， 4694—4701
2	Roy M.， Liang L.， Xiao X.， Feng P.， Ye M.， Liu J.， Biomed. Pharmacother.， 2018， 107， 615—624
3	Renard⁃Nozaki J.， Kim T.， Imakura Y.， Kihara M.， Kobayashi S.， Res. Virology， 1989， 140， 115—128
4	Casu L.， Cottiglia F.， Leonti M.， De Logu A.， Agus E.， Tse-Dinh Y. C.， Lombardo V.， Sissi C.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2011， 21（23）， 7041—7044
5	Abbassy M. A.， el⁃Gougary O. A.， el⁃Hamady S.， Sholo M. A.， J. Egypt. Soc. Parasitol.， 1998， 28（1）， 197—205
6	Park J. B.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2014， 24（23）， 5381—5384
7	Tanker M.， Çitoglu G.， Gümühel B.， Hener B.， Int. J. Pharmacognosy， 1996， 34（3）， 194—197
8	Kretzing S.， Abraham G.， Seiwert B.， Ungemach F. R.， Krügel U.， Regenthal R.， Toxicon， 2011， 57（1）， 117—124
9	Mariño G.， Niso⁃Santano M.， Baehrecke E. H.， Kroemer G.， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.， 2014， 15（2）， 81—94
10	Liu J.， Hu W. X.， He L. F.， Ye M.， Li Y.， FEBS Letters， 2004， 578（3）， 245—250
11	Czabotar P. E.， Lessene G.， Strasser A.， Adams J. M.， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.， 2014， 15（1）， 49—63
12	Riedl S. J.， Shi Y.， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.， 2004， 5（11）， 897—907
13	Jin Z.， Nat. Prod. Rep.， 2016， 33（11）， 1318—1343
14	Hu M.， Peng S.， He Y.， Qin M.， Cong X.， Xing Y.， Liu M.， Yi Z.， Oncotarget， 2015， 6（17）， 15348—15361
15	Ying X.， Huang A.， Xing Y.， Lan L.， Yi Z.， He P.， Sci. China Life Sci.， 2017， 27（10）， 417—428
16	Wang J.， Xu J.， Xing G.， Acta Biochimica et Biophysica Sinica， 2017， 49（9）， 771—779
17	Li Y.， Liu J.， Tang L. J.， Shi Y. W.， Ren W.， Hu W. X.， Oncol. Rep.， 2007， 17（2）， 377—384
18	Wang C.， Wang Q.， Li X.， Jin Z.， Xu P.， Xu N.， Xu A.， Xu Y.， Zheng S.， Zheng J.， Liu C.， Huang P.， Biochem. Bioph. Res. Co.， 2017， 483（1）， 197—202
19	Cao Z.， Yu D.， Fu S.， Zhang G.， Pan Y.， Bao M.， Tu J.， Shang B.， Guo P.， Yang P.， Zhou Q.， Toxicol. Lett.， 2013， 218（2）， 174—185
20	Liu X. S.， Jiang J.， Jiao X. Y.， Wu Y. E.， Lin J. H.， Cai Y. M.， Cancer Lett.， 2009， 274（1）， 16—24
21	Lamoral⁃Theys D.， Andolfi A.， Van Goietsenoven G.， Cimmino A.， Le Calve B.， Wauthoz N.， Megalizzi V.， Gras T.， Bruyere C.， Dubois J.， Mathieu V.， Kornienko A.， Kiss R.， Evidente A.， J. Med. Chem.， 2009， 52（20）， 6244—6256
22	McNulty J.， Nair J. J.， Bastida J.， Pandey S.， Griffin C.， Phytochemistry， 2009， 70（7）， 913—919
23	Evdokimov N. M.， Lamoral⁃Theys D.， Mathieu V.， Andolfi A.， Frolova L. V.， Pelly S. C.， van Otterlo W. A. L.， Magedov I. V.， Kiss R.， Evidente A.， Kornienko A.， Bioorg. Med. Chem.， 2011， 19（23）， 7252—7261
24	Dasari R.， Banuls L. M.， Masi M.， Pelly S. C.， Mathieu V.， Green I. R.， van Otterlo W. A.， Evidente A.， Kiss R.， Kornienko A.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2014， 24（3）， 923—927
25	Wang P.， Yuan H. H.， Zhang X.， Li Y. P.， Shang L. Q.， Yin Z.， Molecules， 2014， 19（2）， 2469—2480
26	Perard⁃Viret J.， Quteishat L.， Alsalim R.， Royer J.， Dumas F.， Alkaloids Chem. Biol.， 2017， 78， 205—352
27	Arne H.， David P. N.， Acta Chemica Scandinavica， 1974， 28（A）， 153—156
28	Kizu H.， Kaneko E. I.， Tomimori T.， Chem. Pharm. Bull.， 1999， 47（11）， 1618—1625
29	El Bialy S. A. A.， Braun H.， Tietze L. F.， Eur. J. Org. Chem.， 2005， 2005（14）， 2965—2972
30	He Y. R.， Shen Y. H.， Li B.， Li B.， Lu L.， Tian J. M.， Zhang W. D.， Chem. Biodivers.， 2013， 10（4）， 584—595
31	Takano I.， Yasuda， I.， Nishijima M.， Hitotsuyanagi Y.， Takeya K.， Itokawa H.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 1996， 6（14）， 1689—1690
32	Gandhi V.， Plunkett W.， Cortes J. E.， Clin. Cancer Res.， 2014， 20（7）， 1735—1740
33	Contreras J. M.， Bourguignon J. J.， the Practice of Medicinal Chemistry（Second Edition）， Academic Press， London， 2003， 251—273
34	Dong X.， Feng B. X.， Chen L.， Li X.， Chem. J. Chinese Universities， 2018， 39（8）， 1707—1712（董旭，封博谞，陈莉，李鑫. 高等学校化学学报，2018， 39（8）， 1707—1712）
35	Mikolajczak K. L.， Powell R. G.， Smith C. R.， Tetrahedron， 1972， 28（7）， 1995—2001
36	Ma G. Z.， Li P. F.， Liu L.， Li W. Z.， Chen L.， Org. Lett.， 2017， 19（9）， 2250—2253
37	Xu J.， Ji F. F.， Sun X. C.， Cao X. R.， Li S.， Ohizumi Y.， Guo Y. Q.， J. Nat. Prod.， 2015， 78（11）， 2648—2656
38	Yang Y. R.， Yao H.， Yan J. H.， Sun Z. H.， Zhang Y.， Fang X. Q.， Li X. W.， Jin Y. R.， Chem. J. Chinese Universities， 2021， 42（6）， 1742—1753（杨依然，姚华，闫江红，孙志恒，张余，房雪晴，李绪文，金永日. 高等学校化学学报，2021， 42（6）， 1742—1753）
39	Romo D.， Harrison P. H. M.， Jenkins S. I.， Riddoch R. W.， Park K.， Yang H. W.， Zhao C.， Wright G. D.， Bioorg. Med. Chem.， 1998， 6（8）， 1255—1272
40	Eckelbarger J. D.， Wilmot J. T.， Gin D. Y.， J. Am. Chem. Soc.， 2006， 128（32）， 10370—10371
41	Song C. E.， Lee J. K.， Lee S. H.， Lee S. G.， Tetrahedron： Asymmetry， 1995， 6（5）， 1063—1066

相关文章 15

[1]	高京, 何文涛, 王欣欣, 向宇姝, 龙丽娟, 秦舒浩. DOPO衍生物改性碳纳米管的制备及对聚乳酸阻燃性能的影响[J]. 高等学校化学学报, 2022, 43(3): 20210670.
[2]	穆宏文, 吴昊, 高莹莹, 金瑛, 王黎明. 有机催化吲哚碳环上的不对称Friedel⁃Crafts烷基化反应[J]. 高等学校化学学报, 2022, 43(2): 20210571.
[3]	伍泽鑫, 朱渊杰, 王泓中, 王均安, 贺英. 甲基修饰的咔唑/二苯砜基AIE-TADF蓝光材料及其OLED器件[J]. 高等学校化学学报, 2022, 43(11): 20220371.
[4]	李然, 张旭东, 穆丽丹, 孙童, 艾刚刚, 沙夜龙, 张玉琦, 王记江. 三联噻吩衍生物功能化SiO₂反蛋白石光子晶体荧光薄膜的制备及应用[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(9): 2989.
[5]	左怀龙, 雷思敏, 张锐, 李玉新, 陈伟. 新型异喹啉衍生物的设计合成及抑菌活性[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(9): 2766.
[6]	刘威, 姚伟, 周明明, 游淇, 聂永, 蒋绪川. 9,10⁃二(N⁃苯基吲哚⁃3⁃乙烯基)蒽的合成及聚集诱导荧光和压致荧光变色性质[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(8): 2668.
[7]	赵慧君, 吴通, 孙玥, 段炼, 马嫣宇. 基于香豆素的比率型荧光探针对溶液及气相中三氟化硼的检测[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(8): 2422.
[8]	吴杨仪, 陈建平, 艾益静, 汪庆祥, 高飞, 高凤. 2-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-C₆₀的合成及在花椰菜花叶病毒启动子DNA传感检测中的应用[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(6): 1754.
[9]	符金洲, 王汉伟, 李莹莹, 王超, 李彩彩, 孙庆丰, 李会巧. 微纳米纤维素功能膜在能源与环境领域的应用[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(5): 1407.
[10]	段军, 周萍萍, 张立倩, 马琳, 喻文, 朱美琦, 庄敏艳, 杨凤磊, 曹昌盛, 张鹏, 史延慧. 咪唑配位的半三明治钌金属(Ⅱ)大环化合物的合成及抗癌活性[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(12): 3589.
[11]	王萌萌, 栾天骄, 杨铭焱, 吕佳佳, 高杰, 李洪玉, 卫钢, 袁泽利. 肿瘤乏氧靶向响应的罗丹明荧光探针及其成像介导手术治疗[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(10): 3071.
[12]	颜范勇, 孙中慧, 庞纪平, 江英霞, 陈圆. 苯并噻嗪衍生物功能化的碳点用于检测银杏叶茶中的槲皮素[J]. 高等学校化学学报, 2020, 41(8): 1768.
[13]	谢子仪, 刘单, 张逸寒, 刘情情, 董焕丽, 胡文平. 基于蒽衍生高迁移率发光材料的研究进展[J]. 高等学校化学学报, 2020, 41(6): 1179.
[14]	白冰,王龙,徐改改,杨鹏飞,张改红,毛多斌. 西柏三烯-4,6-二醇衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 高等学校化学学报, 2020, 41(3): 481.
[15]	王金金, 戚少龙, 杜建时, 杨清彪, 宋岩, 李耀先. 苯并噻唑类荧光探针的合成及对N₂H₄·H₂O和HS $O 3 -$ 的检测性能[J]. 高等学校化学学报, 2019, 40(7): 1397.

Compd.	Appearance	［α］^{2 0}_D（c=1.00， CHCl₃）	Yield（%）	HRMS（calcd.）， m/z［M+H］⁺	HRMS（calcd.）， m/z［M+Na］⁺
7	Yellow solid	+15.5	44	456.2017（456.2018）
11a	Yellow solid		3.3
11b	Yellow solid		11
12a	Yellow solid	+24.1	99	498.2123（498.2126）
12b	Yellow solid	+35.5	99	498.2123（498.2125）
4a	Yellow solid	+20.2	54	530.2385（530.2387）
4b	Yellow solid	+31.5	32		552.2204（552.2210）
13	Yellow solid		52		510.2098（510.2105）

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Compd.	IC₅₀/（μmol·L^-1）
Compd.	293T	A549	Hela
Lycorine	1.96	2.19	0.72
7	22.43	21.51	4.26
12	25.10	15.42	2.01
13	157.79	63.47	14.83

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