咪唑配位的半三明治钌金属(Ⅱ)大环化合物的合成及抗癌活性

doi:10.7503/cjcu20210407

摘要/Abstract

摘要：

以半三明治钌(Ⅱ)(Ru1~Ru3)与1,3-双咪唑基苯配体(1~3)为前体, 合成了一系列钌(Ⅱ)矩形大环组装体 (4~12); 采用核磁共振波谱、高分辨质谱、元素分析和单晶X射线衍射表征了其组成和结构. 噻唑蓝(MTT)实验结果表明, 草酸型和苯醌型钌(Ⅱ)组装体4~9对测试的4种肿瘤细胞株均无毒性(IC₅₀>100 μmol/L), 而萘醌型组装体10~12表现出较好的抗癌活性(IC₅₀<2.22 μmol/L). 斑马鱼卵的急性毒性实验表明, 带有长烷氧基链的组装体12的毒性较低; 斑马鱼体内肿瘤实验表明, 组装体12在生物体内对A549(人肺癌细胞)有较好的抗癌作用. 研究表明, 组装体与DNA作用的主要方式是插入作用.

关键词: 半三明治钌(Ⅱ), 钌(Ⅱ)矩形大环, 抗癌活性

Abstract:

A series of ruthenium（Ⅱ） rectangular macrocyclic assemblies（4—12） was synthesized by half-sandwich ruthenium（Ⅱ）（Ru1—Ru3） and 1，3-diimidazolebenzene ligands（1—3）. The composition and structure of assemblies 4—12 were determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy， high resolution mass spectroscopy， elemental analysis and single crystal X-ray diffraction. The toxicity of these ruthenium（Ⅱ） assemblies 4—12 to four human tumor cell lines was studied by MTT experiments， and it was found that the oxalic and benzoquinone ruthenium assemblies 4—9 exhibited little cytotoxic activity against the tumor cell lines（IC₅₀>100 μmol/L）， except that naphthoquinone ruthenium assemblies 10—12 showed good cytotoxic activity against all tested tumor cell lines（IC₅₀<2.22 μmol/L）. The acute toxicity experiment of zebrafish eggs showed that the toxicity of the assembly 12 was lower， and the tumor experiment in the zebrafish showed that the assembly 12 had a better anti-cancer effect in the organism. The results showed that the main interaction between Ru assembly and DNA was insertion.

Key words: Half-sandwich ruthenium（Ⅱ）, Ruthenium（II） rectangular macrocyclic assembly, Anti-cancer activity

中图分类号:

O614

TrendMD:

段军, 周萍萍, 张立倩, 马琳, 喻文, 朱美琦, 庄敏艳, 杨凤磊, 曹昌盛, 张鹏, 史延慧. 咪唑配位的半三明治钌金属(Ⅱ)大环化合物的合成及抗癌活性. 高等学校化学学报, 2021, 42(12): 3589.

DUAN Jun, ZHOU Pingping, ZHANG Liqian, MA Lin, YU Wen, ZHU Meiqi, ZHUANG Minyan, YANG Fenglei, CAO Changsheng, ZHANG Peng, SHI Yanhui. Syntheses of Imidazole-coordinated Ru（II） Half-sandwich Macrocyclic Complexes and Their Anti-cancer Activity. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(12): 3589.

图/表 11

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T/K	273.15（2）	V/nm³	8.6182（19）
Empirical formula	C₇₄F₁₂N₈O₂₃Ru₄S₄	Z	4
M	2129.34	D_calcd/（g·cm^-3）	1.641
Crystal system	Monoclinic	μ/mm^-1	0.885
Space group	C2/c	F（000）	4128
a/nm	2.7498（4）	Goodness?of?fit on F²	2.786
b/nm	1.16147（14）	Reflns collected	14304
c/nm	2.8457（4）	R₁［I>2σ（I）］	0.1850
α/（°）	90	wR₂（all data）	0.5518
β/（°）	108.517（4）	Largest diff. peak and hole/（e·nm^-3）	1323/-931
γ/（°）	90

T/K	273.15（2）	V/nm³	8.6182（19）
Empirical formula	C₇₄F₁₂N₈O₂₃Ru₄S₄	Z	4
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Crystal system	Monoclinic	μ/mm^-1	0.885
Space group	C2/c	F（000）	4128
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β/（°）	108.517（4）	Largest diff. peak and hole/（e·nm^-3）	1323/-931
γ/（°）	90

Complex	IC₅₀/（μmol·L^-1）
Complex	A549	MDA?MB?231	HepG?2	MCF?7
1—3	>100	>100	>100	>100
Ru1	>50	>50	>50	>50
Ru2	>50	>50	>50	>50
Ru3	3.44±0.02	0.57±0.17	7.165±1.115	0.41±0.18
4—9	>100	>100	>100	>100
10	0.69±0.14	0.27±0.12	1.90±0.04	1.28±0.25
11	0.47±0.10	0.41±0.30	2.10±0.08	1.11±0.21
12	0.55±0.05	0.08±0.02	2.22±0.06	1.16±0.15
Cisplatin	9.75±0.01	>50	19.37±5.09	1.66±0.60
Doxorubicin	1.96±0.29	0.31±0.06	0.36±0.09	0.09±0.03

Complex	IC₅₀/（μmol·L^-1）
Complex	A549	MDA?MB?231	HepG?2	MCF?7
1—3	>100	>100	>100	>100
Ru1	>50	>50	>50	>50
Ru2	>50	>50	>50	>50
Ru3	3.44±0.02	0.57±0.17	7.165±1.115	0.41±0.18
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12	0.55±0.05	0.08±0.02	2.22±0.06	1.16±0.15
Cisplatin	9.75±0.01	>50	19.37±5.09	1.66±0.60
Doxorubicin	1.96±0.29	0.31±0.06	0.36±0.09	0.09±0.03

Complex	IC₅₀/（μmol·L^-1）		TC₅₀/（μmol·L^-1）		SI^a	SI^b
Complex	A549	HepG?2	HBE	THLE?2	SI^a	SI^b
10	0.69	1.90	0.84	1.81	1.22		0.95
11	0.47	2.10	0.79	1.56	1.68		0.74
12	0.55	2.22	1.26	1.78	2.29		0.80
Cisplatin	9.75	19.37	9.74	4.44	1.00		0.23
Doxorubicin	1.96	0.36	0.16	0.54	0.08		1.5