脂质响应型探针用于动脉粥样硬化成像及治疗的研究进展

doi:10.7503/cjcu20220383

摘要/Abstract

摘要：

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要威胁之一, 可能导致如急性心肌梗死在内的急性冠状动脉综合征、卒中, 甚至猝死等一系列严重的不良后果. 脂质的异常积累是动脉粥样硬化的标志之一, 有必要观察它们在体内的数量、定位和分布. 荧光探针具有可操作性强、高时空分辨率和与活体生物相容性佳的优点, 有望成为了解动脉粥样硬化中的脂质功能的有利工具. 本文综合评述了基于罗丹明、香豆素、氟化硼二吡咯(BODIPY)、 1,8-萘酰亚胺等有机框架结构以及金属配合物的脂滴特异性光学成像探针的研究进展, 并重点介绍了其在动脉粥样硬化斑块成像、手术导航及治疗等领域的应用. 最后, 对该研究领域进行了总结和展望, 希望可为相关研究提供有益参考.

关键词: 荧光探针, 脂滴成像, 动脉粥样硬化

Abstract:

Atherosclerosis（AS） is one of the main threats of cardiovascular diseases（CVDs） and may lead to a series of serious adverse consequences such as acute coronary syndromes（e.g.， acute myocardial infarction）， stroke， and even sudden death. Abnormal accumulation of lipids is one of the signatures of AS， and it is necessary to observe their quantity， localization， and distribution in vivo. Fluorescent probes with the advantages of high operability， high spatial and temporal resolution， and good biocompatibility are expected to be favorable tools for understanding lipid function in AS. This review summarizes lipid droplet（LD）-specific optical imaging probes based on organic framework structures such as rhodamine， coumarin， dipyrromethene boron difluoride（BODIPY）， 1，8-naphthalimide， and metal complex probes， and highlights their applications in atherosclerotic plaque imaging， imaging-guided surgery and therapy. Finally， a summary and outlook on the field are presented， hoping to provide useful references for related research.

Key words: Fluorescent probe, Lipid droplet imaging, Atherosclerosis

中图分类号:

O656

TrendMD:

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图/表 15

Fig.1 Chemical structures of Nile Red and BODIPY 493/503

Fig.2 Chemical structure and the targeting mechanism of the probe MT⁃LD(A)[28], chemical structure of Hcy⁃Rh and the proposed polarity⁃reversible and ratiometric pH⁃sensing mechanism(B) and targeting mechanism of Hcy⁃Rh(C)[29]（A） Copyright 2021， American Chemical Society；（B， C） Copyright 2022， American Chemical Society.

Fig.3 Synthetic route for CM2P and CM4P(A), simulation of interaction between CM2P and liposome, O/W emulsions(B), and fluorescent images of LDs stained with CM2P in live HeLa cells(C—G)[31] (C) STED image; (D) bright⁃field image; (E) merged image of (C) and (D); (F) 3D⁃STED image; (G) zoomed⁃in region from Fig.(F). Rainbow calibration bar, Z scale(0—10 μm).

Fig.4 Chemical structure of PC6S(A) and FLIM images of HeLa cells stained with PC6S(2 μmol/L) for 30 min at 37 ℃, then treated with oleic acid(400 μmol/L) and FLIM images of the livers of living mice(B)[32]（B） Excitation wavelength： 488 nm， collected emission wavelength range： 510—560 nm.

Fig.5 Application of CQPP(5 μmol/L) to monitoring the polarity changes of LDs and nucleus in living cells under different conditions by fluorescence lifetime imaging(FLIM)[33]（A） HT-1080 cells under normal conditions （Control）；（B） HT-1080 cells incubated with Erastin（10 μmol/L） for 6 h；（C） HT-1080 cells incubated with cisplatin（20 μmol/L） for 12 h. The solid pink line represents the shape of the nucleus. Lifetime distribution： the fluorescence lifetime（τ） distribution collected from FLIM. Lifetime trace： Fluorescence lifetime spectra of region a and b from FLIM. FLIM images were pulsed two-photon excitation at 810 nm. Images shown are representatives of replicate experiments.Copyright 2021， Wiley-VCH GmbH.

Fig.6 BODIPY⁃based LD probes（A） H4BPMHC；（B） H4BPMHCox［35］；（C） BoCz⁃Lip［36］；（D） BODIPYs 9.（A， B） Copyright 2017， American Chemical Society；（C） Copyright 2020， Elsevier B.V.；（D） Copyright 2020， the Royal Society of Chemistry.

Fig.7 Molecular design and structure of LD⁃Lys(A) and fluorescent images(B—E) and spectra(F) of live SiHa cells stained with LD⁃Lys(5 μmol/L, 30 min)[39]

Fig.8 Super⁃resolution lipid droplet imaging probe LD⁃FG[40]（A） The buffer strategy enables stable imaging of lipid droplets using LD-FG；（B） mechanism of LD-FG for LD fluorogenic and dynamic imaging；（C） fluorescent image of HeLa cells incubated with LD-FG， BODIPY 493， and Nile Red in different concentrations.Copyright 2021， Wiley-VCH GmbH.

Fig.9 The six members of the StatoMerocyanines family(A) and two⁃photon excitation 3D imaging(52 μm depth) of a mouse liver slice, incubated with Hoechst(5 μg/mL) and SMCy5.5(5 μmol/L)(B)[42]（B） The nuclei are displayed in blue， the lipid droplets in green， and the collagen fibers in fire color. The two⁃photon excitation wavelength was 810 nm.

Fig.10 Chemical structures of some metal complex LD probes(A) LD⁃TPZn[43]; (B) lipophilic neutral phosphorescentIr(III) complexes(Ir1 and Ir2)[44]; (C, D) neutral cyclometalated iridium(III) complexes.(A) Copyright 2017, Wiley⁃VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; (B) Copyright 2018, Elsevier B.V.; (C, D) Copyright 2022, Elsevier Ltd.

Fig.11 Simultaneous dual⁃color 3D imaging in atherosclerosis[46]（A） En face photograph of the opened aorta from an ApoE-/- mouse， scale bar： 5 mm；（B） simultaneous 3D imaging of the microstructures of atherosclerotic plaques stained with LDs-DM（500 nmol/L） and Nile red （1 μmol/L）， scale bar： 200 μm；（C） images of the atherosclerotic plaques stained with LDs-DM（500 nmol/L） and Nile red（1 μmol/L） at different imaging depths， scale bar： 200 μm；（D） simultaneous dual-color 3D imaging of the microstructures of atherosclerotic plaques and aorta tissue stained with 500 nmol/L LDs-DM within lumen（500—550 nm for FITC channel and 663—738 nm for Cy5 channel） under single excitation at 488 nm， scale bar： 70 μm.

Fig.12 Colocalization imaging of aortic valve leaflets[47]

Fig.13 Intravital imaging of atherosclerotic plaques in the brain[48]

Fig.14 Lipid⁃activatable fluorescent probes for intraoperative imaging of atherosclerotic plaque（A） Schematic showing target artery surface attachment to CN-N2-soaked filter paper to realize rapid penetration of the probe into the plaque［49］；（B） Carotid ligation model of atherosclerosis illustrated using HE-stained tissue images［49］；（C） atherosclerosis model imaging procedure： the left carotid artery is exposed to CN-N2-soaked filter paper（1×10-5 mol/L） with in vivo imaging performed at 1 and 5 min［49］；（D） synthesis route， structure， and the corresponding abbreviation of the synthesized probes［50］；（E） vibrating mesh nebulized the aqueous solution of the probe into small droplets with a diameter of 3 μm to achieve rapid tissue permeation［50］.（A—C） Copyright 2021， Wiley-VCH GmbH；（D， E） Copyright 2021， American Chemical Society.

Fig.15 Nanoplatform with lipid⁃specific imaging for atherosclerosis⁃targeted therapy（A） Illustration of RBC/LFP@PMMP formation［54］；（B， C） photographs（B） and quantitative data（C） of the plaques on the en face of the aortas stained by ORO（n=6）［54］， scale bar： 5 mm；（D） quantitative results of the aortic arch plaque areas［54］；（E） illustration of TPCDP@PMM preparation and its responsive behaviors under overexpressed ROS and rich lipid［55］.（A—D） Copyright 2021， American Chemical Society；（E） Copyright 2020， Wiley-VCH GmbH.

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