高等学校化学学报 ›› 2017, Vol. 38 ›› Issue (9): 1590-1595.doi: 10.7503/cjcu20170136

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PI3K/mTOR抑制剂的合成及生物活性

王磊1,2, 郑国钧1(), 季奇2(), 陈博2, 巩龙龙2, 高聪敏2, 杜镇建2, 张兴民2   

  1. 1. 北京化工大学生命科学与技术学院, 北京 100029
    2. 北京富龙康泰生物技术有限公司, 北京 101111
  • 收稿日期:2017-03-07 出版日期:2017-09-10 发布日期:2017-07-21
  • 作者简介:联系人简介: 季 奇, 男, 博士, 主要从事生物活性化合物分子设计及靶向药物创新方面的研究. E-mail: qi.ji@forelandpharma.com; 郑国钧, 男, 博士, 教授, 博士生导师, 主要从事生物催化合成手性药物及其中间体方面的研究. E-mail: zhenggj@mail.buct.edu.cn
  • 基金资助:
    北京市科委生物医药创新品种研发项目(批准号: Z161100000116018)和北京市经济技术开发区科技创新专项项目(批准号: JSYF2013138)资助

Synthesis and Biological Activity of Novel PI3K/mTOR Inhibitors

WANG Lei1,2, ZHENG Guojun1,*(), JI Qi2,*(), CHEN Bo2, GONG Longlong2, GAO Congmin2, DU Zhenjian2, ZHANG Xingmin2   

  1. 1. Beijing University of Chemical Technology, College of Life Science and Technology, Beijing 100029, China
    2. ForelandPharma Co. Ltd, Beijing 101111, China
  • Received:2017-03-07 Online:2017-09-10 Published:2017-07-21
  • Contact: ZHENG Guojun,JI Qi E-mail:zhenggj@mail.buct.edu.cn;qi.ji@forelandpharma.com

摘要:

以NVP-BEZ235为先导化合物, 设计合成了10个磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)抑制剂; 目标化合物的结构经核磁共振波谱(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)分析确证. 采用噻唑蓝(MTT)比色法在人急性单核细胞白血病细胞株(MV4-11)、 人乳腺癌细胞株(BT474)和人前列腺癌细胞株(PC-3)中测定了目标化合物的抗肿瘤活性, 并对其构效关系进行了初步的讨论. 结果表明, 化合物11(FP-189)对MV4-11细胞株表现出较强的抑制活性(IC50=22.5 nmol/L), 且具有良好的溶解性, 可以作为白血病治疗的候选药物进行下一步开发.

关键词: 磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂, 抗肿瘤活性, 构效关系

Abstract:

A series of new phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin(PI3K/mTOR) inhibitors with optimized synthetic process was designed and synthesized, the correctness of the structure was determined by 1H NMR and LC-MS and the antitumor activities of these compounds were evaluated in 3 tumor celllines by MTT colorimetric method. Compound 11 showed very strong inhibition of MV4-11 cell growth, and was selected as a leading compound for further development of anti-leukemia drug candidate.

Key words: Phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin(PI3K/mTOR) inhibitor, Antitumor viability, Structure-activity relationship

中图分类号: