Design， Synthesis and Activity of Cyclobutylamine M4 Positive Allosteric Modulator Based on CVL-231

doi:10.7503/cjcu20250257

Abstract

Abstract:

Using the preclinical drug CVL-231 as a lead compound and introducing the 2-trifluoromethylpyridine moiety from the high-activity compound VU6000918， 27 novel 2-trifluoromethylpyridine cyclobutylamide derivatives were designed and synthesized by modifying the heterocyclic moiety. The allosteric modulatory activity of the compounds on M4 receptor cells was assessed using the FLIPR fluorescence detection technique. The results revealed that several compounds exhibited significant cellular activity， especially for compounds Ⅳ1， Ⅳ12， Ⅳ20， Ⅳ23， Ⅳ25， Ⅳ26， and Ⅳ27. The results of the EC₅₀ determination indicated that compound Ⅳ23 had an EC₅₀ value as low as 979 nmol/L， which is slightly higher than that of the positive control VU0467154. Structure-activity relationship （SAR） analysis revealed that the introduction of a quinoline ring， particularly the 4-methylquinoline moiety， significantly enhanced the activity of the compounds. Molecular-docking simulations revealed that compound Ⅳ23 forms both hydrogen-bond and π-π stacking interactions with the M4 receptor protein（7TRP）， providing a plausible mechanistic for its recognition by the target protein. In summary， compound IV23， as a promising lead compound for M4 positive allosteric modulators， provides an important research basis for subsequent structural optimization and drug development.

Key words: M4 positive allosteric modulator, Trifluoromethylpyridine, Cyclobutylamine, Synthesis, Molecular docking

CLC Number:

O626

TrendMD:

LI Fuchun, LI Wenxin, HE Shufang, CHEN Yikun, ZHOU Hao, ZHOU Haifeng, LIU Qixing, TIAN Luanyuan. Design， Synthesis and Activity of Cyclobutylamine M4 Positive Allosteric Modulator Based on CVL-231[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(2): 20250257.

Figures/Tables 4

References 28

[1]	Jauhar S.， Johnstone M.， McKenna P. J.， Lancet， 2022， 399（10323）， 473—486
[2]	Zhao J. P.， Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Schizophrenia（2nd Ed.）， China Medical Electronic Audio⁃visual Publishing House， Beijng， 2015
	赵靖平. 中国精神分裂症防治指南（第2版），北京：中华医学电子音像出版社， 2015
[3]	Marwaha S， Johnson S.， Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol.， 2004， 39（5）， 337—349
[4]	Chesney E.， Goodwin G. M.， Fazel S.， World Psychiatry， 2014， 13（2）， 153—160
[5]	Kennedy J. P.， Bridges T. M.， Gentry P. R.， Brogan J. T.， Kane A. S.， Jones C. K.， Brady A. E.， Shirey J. K.， Conn P. J.， Lindsley C. W.， ChemMedChem， 2009， 4（10）， 1600—1607
[6]	Lawrence A. J.， Langmead C. J.， Br. J. Pharmacol.， 2024， 181（22）， 4383—4384
[7]	Correll C. U.， Angelov A. S.， Miller A. C.， Weiden P. J.， Brannan S. K.， Schizophrenia， 2022， 8（1）， 109
[8]	Brady A. E.， Jones C. K.， Bridges T. M.， Kennedy J. P.， Thompson A. D.， Heiman J. U.， Breininger M. L.， Gentry P. R.， Yin H. Y， Jadhav S. B.， Shirey J. K.， Conn P. J.， Lindsley C. W.， J. Pharmacol. Exp. Ther.， 2008， 327（3）， 941—953
[9]	Chan W. Y.， McKinzie D. L.， Bose S.， Mitchell S. N.， Witkin J. M.， Thompson R. C.， Christopoulos A.， Lazareno S.， Birdsall N. J. M.， Bymaster F. P.， Felder C. C.， P. Natl. Acad. Sci. USA， 2008， 105（31）， 10978—10983
[10]	Farrell M.， Roth B. L.， Neuropsychopharmacology， 2010， 35（4）， 851—852
[11]	Foster D. J.， Wilson J. M.， Remke D. H.， Mahmood M. S.， Uddin M. J.， Wess J.， Patel S.， Marnett L. J.， Niswender C. M.， Jones C. K.， Xiang Z. X.， Lindsley C. W.， Rook J. M.， Conn P. J.， Neuron， 2016， 91（6）， 1244—1252
[12]	Bauer M. R.， Di Fruscia P.， Luca S. C. C.， Michaelides I. N.， Nelson J. E.， Storer R. I.， Whitehurst B. C.， RSC Med. Chem.， 2021， 12（4）， 448—471
[13]	Mughal H.， Szostak M.， Org. Biomol. Chem.， 2021， 19（15）， 3274—3286
[14]	Luo Y.， Qiu Y. L.， Lin Y.， Li Q. X.， Fu L. S.， Xu X. Q.， Shi Y. W.， Lu T.， Wei X.， Xu X. Y.， Chen Y. D.， Jiao Y.， Eur. J. Med. Chem.， 2025， 298， 117993
[15]	Bubser M.， Bridges T. M.， Dencker D.， Gould R. W.， Grannan M.， Noetzel M. J.， Lamsal A.， Niswender C. M.， Daniels J. S.， Poslusney M. S.， Melancon B. J.， Tarr J. C.， Byers F. W.， Wess J.， Duggan M. E.， Dunlop J.， Wood M. W.， Brandon N. J.， Wood M. R.， Lindsley C. W.， Conn P. J.， Jones C. K.， ACS Chem. Neurosci.， 2014， 5（10）， 920—942
[16]	Wood M. R.， Noetzel M. J.， Poslusney M. S.， Melancon B. J.， Tarr J. C.， Lamsal A.， Chang S.， Luscombe V. B.， Weiner R. L.， Cho H. P.， Bubser M.， Jones C. K.， Niswender C. M.， Wood M. W.， Engers D. W.， Brandon N. J.， Duggan M. E.， Conn P. J.， Bridges T. M.， Lindsley C. W.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2017， 27（2）， 171—175
[17]	Tarr J. C.， Wood M. R.， Noetzel M. J.， Bertron J. L.， Weiner R. L.， Rodriguez A. L.， Lamsal A.， Byers F. W.， Chang S.， Cho H. P.， Jones C. K.， Niswender C. M.， Wood M. W.， Brandon N. J.， Duggan M. E.， Conn P. J.， Bridges T. M.， Lindsley C. W.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2017， 27（13）， 2990—2995
[18]	Krystal J. H.， Kane J. M.， Correll C. U.， Walling D. P.， Leoni M.， Duvvuri S.， Patel S.， Chang I.， Iredale P.， Frohlich L.， Versavel S.， Perry P.， Sanchez R.， Renger J.， Lancet， 2022， 400（10369）， 2210—2220
[19]	Nag S.， Arakawa R.， Jia Z. S.， Lachapelle E.， Zhang L.， Maresca K.， Chen L. G.， Jahan M.， Mccarthy T.， Halldin C.， Molecules， 2023， 28（12）， 4612
[20]	Belov V.， Guehl N. J.， Duvvuri S.， Iredale P.， Moon S. H.， Dhaynaut M.， Chakilam S.， MacDonagh A. C.， Rice P. A.， Yokell D. L.， Renger J. J.， El Fakhri G.， Normandin M. D.， J. Cereb. Blood Flow Metab.， 2024， 44（8）， 1329—1342
[21]	Butler C. R.， Popiolek M.， McAllister L. A.， LaChapelle E. A.， Kramer M.， Beck E. M.， Mente S.， Brodney M. A.， Brown M.， Gilbert A.， Helal C.， Ogilvie K.， Starr J.， Uccello D.， Grimwood S.， Edgerton J.， Garst-Orozco J.， Kozak R.， Lotarski S.， Rossi A.， Smith D.， O’Connor R.， Lazzaro J.， Steppan C.， Steyn S. J.， J. Med. Chem.， 2024， 67（13）， 10831—10847
[22]	Zhang H. Y.， Peng J. M， Zhong Y. H.， Chen Y.， Wang Q.， Hadiatullah H.， Xie W. B.， Xiong L. X.， Yuchi Z. U.， Liu J. B.， Li Y. X.， Chem. Res. Chinese Universities， 2024， 40（1）， 96—108
[23]	Jiang W.， Chen J. Y.， Wang H. F.， Xue A. Q.， Zhang X. Y.， Guan J. C.， Wei L. L.， Cai J. F.， Hu Y.， Liu D.， Chem. Res. Chinese Universities， 2025， 41（1）， 66—78
[24]	Vuckovic Z.， Wang J.， Pham V.， Mobbs J. I.， Belousoff M. J.， Bhattarai A.， Burger W. A.， Thompson G.， Yeasmin M.， Nawaratne V.， Leach K.， van der Westhuizen E. T.， Khajehali E.， Liang Y. L.， Glukhova A.， Wootten D.， Lindsley C. W.， Tobin A.， Sexton P.， Danev R.， Valant C.， Miao Y. L.， Christopoulos A.， Thal D. M， eLife， 2023， 12， e83477
[25]	Sastry G. M.， Adzhigirey M.， Day T.， Annabhimoju R.， Sherman W.， J. Comput. Aided Mol. Des.， 2013， 27（3）， 221—234
[26]	Johnston R. C.， Yao K.， Kaplan Z.， Chelliah M.， Leswing K.， Seekins S.， Watts S.， Calkins D.， Elk J. C.， Jerome S. V.， Repasky M. P.， Shelley J. C.， J. Chem. Theory Comput.， 2023， 19（8）， 2380—2388
[27]	Lu C.， Wu C. J.， Ghoreishi D.， Chen W.， Wang L. L.， Damm W.， Ross G. A.， Dahlgren M. K.， Russell E.， Von Bargen C. D.， Abel R.， Friesner R. A.， Harder E. D.， J. Chem. Theory Comput.， 2021， 17（7）， 4291—4300
[28]	Friesner R. A.， Banks J. L.， Murphy R. B.， Halgren T. A.， Klicic J. J.， Mainz D. T.， Repasky M. P.， Knoll E. H.， Shelley M.， Perry J. K.， Shaw D. E.， Francis P.， Shenkin P. S.， J. Med. Chem.， 2004， 47（7）， 1739—1749

Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）
Ⅳ1	62.8	Ⅳ8	-1.0	Ⅳ15	-5.6	Ⅳ22	0.3
Ⅳ2	2.2	Ⅳ9	8.7	Ⅳ16	11.8	Ⅳ23	70.8
Ⅳ3	10.6	Ⅳ10	-3.2	Ⅳ17	9.5	Ⅳ24	25.1
Ⅳ4	15.5	Ⅳ11	8.6	Ⅳ18	1.7	Ⅳ25	46.7
Ⅳ5	6.3	Ⅳ12	53.9	Ⅳ19	18.2	Ⅳ26	63.9
Ⅳ6	-1.8	Ⅳ13	24.8	Ⅳ20	45.7	Ⅳ27	57.8
Ⅳ7	-11.8	Ⅳ14	-0.2	Ⅳ21	34.8	VU0467154	62.8

Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）	Compd.	Activity（%）
Ⅳ1	62.8	Ⅳ8	-1.0	Ⅳ15	-5.6	Ⅳ22	0.3
Ⅳ2	2.2	Ⅳ9	8.7	Ⅳ16	11.8	Ⅳ23	70.8
Ⅳ3	10.6	Ⅳ10	-3.2	Ⅳ17	9.5	Ⅳ24	25.1
Ⅳ4	15.5	Ⅳ11	8.6	Ⅳ18	1.7	Ⅳ25	46.7
Ⅳ5	6.3	Ⅳ12	53.9	Ⅳ19	18.2	Ⅳ26	63.9
Ⅳ6	-1.8	Ⅳ13	24.8	Ⅳ20	45.7	Ⅳ27	57.8
Ⅳ7	-11.8	Ⅳ14	-0.2	Ⅳ21	34.8	VU0467154	62.8

Compd.	EC₅₀/（nmol·L^-1）	Compd.	EC₅₀/（nmol·L^-1）
Ⅳ1	3194	Ⅳ25	4808
Ⅳ12	13316	Ⅳ26	1894
Ⅳ20	1007	Ⅳ27	3531
Ⅳ23	979	VU0467154	512

Compd.	EC₅₀/（nmol·L^-1）	Compd.	EC₅₀/（nmol·L^-1）
Ⅳ1	3194	Ⅳ25	4808
Ⅳ12	13316	Ⅳ26	1894
Ⅳ20	1007	Ⅳ27	3531
Ⅳ23	979	VU0467154	512