Continuous Synthesis Process of Key Intermediates for the Herbicide Clethodim

doi:10.7503/cjcu20250187

Abstract

Abstract:

Clethodim， known for its high efficacy， low toxicity， broad herbicidal spectrum， extended application window and safety to subsequent crops， has become a representative cyclohexenone herbicide. 5-［2-（Ethylthio） propyl］-2-propionyl-3-hydroxy-2-cyclohexen-1-one（abbreviated as Jing-Santong）， a key intermediate of clethodim， faces challenges in traditional batch synthesis， such as low reaction efficiency and high energy consumption. This study developed a continuous-flow microchannel technology for the critical synthesis steps. By optimizing the cyclization and hydrolysis processes， the reaction time was reduced from 90 min to 4.8 min， achieving a 65.2% yield and 95.2% purity. The novel process significantly improves reaction efficiency and product quality， offering a promising approach for the industrial production of clethodim.

Key words: Herbicide, Clethodim, Microchannel continuous flow technology, Synthesis process

CLC Number:

O623.5

TrendMD:

REN Shilun, HUANG Cheng, CHEN Jianai, LI Mimi, MA Jingrui, YUAN Qiliang, TAN Chengxia. Continuous Synthesis Process of Key Intermediates for the Herbicide Clethodim[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(12): 20250187.

Figures/Tables 5

References 31

[1]	Ma H. N.， Wang K. H.， Wang B. B.， Wang Z. W.， Liu Y. X.， Wang Q. M.， J. Agric. Food Chem.， 2024， 72（9）， 4658—4668
[2]	Chaudhary P.， Xu M.， Ahamad L.， Chaudhary A.， Kumar G.， Adeleke B. S.， Verma K. K.， Hu D.M.， Širić I.， Kumar P.， Popescu S. M.， Abou Fayssal S.， Agronomy⁃Basel， 2023， 13（3）， 643
[3]	Pretty J.， Bharucha Z. P.， Insects， 2015， 6（1）， 152—182
[4]	Devine M. D.， Hall J. C.， Romano M. L.， Marles M. A. S.， Thomson L. W.， Shimabukuro R. H.， Pestic. Biochem. Phys.， 1993， 45（3）， 167—177
[5]	Fang H.， Shangguan X. L.， Cen J. J.， Liu Y. L.， Xie J. X.， Xia Y. E.， Zhejiang Chemical Industry， 2007， 38（9）， 24—26
	方华，上官小来，岑江杰，刘亚玲，谢菊仙，夏月娥. 浙江化工， 2007， 38（9）， 24—26
[6]	Qian Y.， Study on Synthesis and Process Optimization of Clethodim， Nanjing University of Science and Technology， Nanjing， 2013
	钱云. 烯草酮的合成及其工艺优化. 南京：南京理工大学， 2013
[7]	Ren K. T.， Yu A. M.， Yang H. Z.， Pestic. Transl.， 1998，（5）， 32—37， 14
	任康太，喻爱明，杨华铮. 农药译丛， 1998，（5）， 32—37， 14
[8]	Yang Y. T.， Gao S.， Zhang Z. J.， Lin C. F.， Ma H. J.， Li M.， Sun B. X.， Pesticides， 2005， 44（4）， 186—189
	杨玉廷，高爽，张宗俭，林长福，马宏娟，李鸣，孙宝祥. 农药， 2005， 44（4）， 186—189
[9]	Guo L. H.， Wang P.， Mod. Pestic.， 2006， 5（1）， 5—8
	郭林华，王鹏. 现代农药. 2006， 5（1）， 5—8
[10]	Zhang X.， Tu B.， Dai L. R.， Lawson P. A， Zheng Z. Z.， Liu L. Y.， Deng Y.， Zhang H.， Cheng L.， Int. J. Syst. Evol. Microbiol.， 2018， 68（9）， 3197—3211
[11]	Hirooka T.， Nagase H.， Uchida K.， Hiroshige Y.， Ehara Y.， Nishikawa J.， Nishihara T.， Miyamoto K.， Hirata Z.， Environ. Toxicol. Chem.， 2005， 24（8）， 1896—1901
[12]	Chauhan B. S.， Johnson D. E.， Weed Sci.， 2009， 57（4）， 379—385
[13]	Xiong Y. B.， Guo Q. Q.， Ma X. R.， Liu X. K.， Zhou Z. Q.， Wang P.， Liu D. H.， Chin. J. Pestic. Sci.， 2024， 26（5）， 994—1001
	熊亚兵，郭琪琪，马小然，刘雪科，周志强，王鹏，刘东晖. 农药学学报， 2024， 26（5）， 994—1001
[14]	Depetris M. B.， Padilla E. M.， Ayala F.， Tuesca D.， Breccia G.， Pest Manag. Sci.， 2024， 80（12）， 6600—6606
[15]	Cui S.， Hough R.， Fu Q.， Qi X. B.， Liu D.， Cooper P.， Li P.， Zhang Z. L.， Ecotoxicol. Environ. Saf.， 2019， 182， 109428
[16]	Jankowska M.， Kaczyński P.， Łozowicka B.， Sci. Rep.， 2020， 10（1）， 1323
[17]	Xiao Y.， Study on Synthesis of Clethodim， Hebei of Science and Technology， Shijiazhuang， 2021
	肖园. 烯草酮的合成研究，石家庄：河北科技大学， 2021
[18]	Wang X. Q.， Li K.， Li Z.， Mu J.， Wang Q.， Liang M. Y.， Song P.， Lu X. H.， Oxidation Method for Degrading Process Wastewater Containing Imidazolinone Herbicides， ZL 200910170018.5， 2013⁃12⁃28
	王现全，李凯，李壮，穆杰，王强，梁梦媛，宋鹏，卢仙慧. 降解工艺咪唑啉酮类除草剂废水的氧化方法， ZL 200910170018.5， 2013-12-28
[19]	Chen F. E.， Tan C. X.， Wu K. C.， Ke M. L.， Wu G. Z.， Wu J. H.， Yong X. F.， Wang S. Z.， Ju Z. R.， Xiao X.， Chen J. A.， Microreaction System and Method for Continuous Synthesis of Clethodim Intermediate 5⁃［2⁃（Ethylthio）propyl］⁃3⁃hydroxy⁃2⁃cyclohexen⁃1⁃one， CN 202311657104.5， 2024⁃03⁃12
	陈芬儿，谭成侠，吴克崇，柯淼林，吴贯中，吴军辉，雍学锋，王士钊，鞠志冉，肖霄，陈见爱. 一种连续合成烯草酮中间体5⁃［2⁃（乙硫基）丙基］⁃3⁃羟基⁃2⁃环己烯⁃1⁃酮的微反应系统及方法， CN202311657104.5， 2024⁃03⁃12
[20]	Sun G. Q.， Cheng Z. M.， Mod. Pestic.， 2011， 10（1）， 24—26
	孙光强，程志明. 现代农药， 2011， 10（1）， 24—26
[21]	He T.， Ma X. B.， Xu Z. H.， Wang Z. Y.， Prog. Chem.， 2016， 28（6）， 829—838
	何涛，马小波，徐志宏，王周玉. 化学进展， 2016， 28（6）， 829—838
[22]	Yang Q.， Li W. Q.， Huang S. T.， Li J. P.， Liu T.， Huang C.， Chem. J. Chinese Universities， 2023， 44（6）， 20220671
	杨棋，李伟强，黄顺桃，李靖鹏，刘腾，黄超. 高等学校化学学报， 2023， 44（6）， 20220671
[23]	Yi H. L.， Chin. J. Appl. Chem.， 2024， 41（11）， 1535—1551
	伊绘霖. 应用化学， 2024， 41（11）， 1535—1551
[24]	Wu J. H.， Wu J. J.， Pan S. Y.， Chen J. A.， Tan C. X.， Chem. J. Chinese Universities， 2025， 46（7）， 20250053
	吴军辉，吴佳佳，潘双叶，陈见爱，谭成侠. 高等学校化学学报， 2025， 46（7）， 20250053
[25]	Liang C. M.， Lin W. X.， Lin Z. L.， Yu R. X.， Kang Y. Y.， Sang X. M.， Sun M. L.， Ma Y. Y.， Cheng R. H.， Ye J. X.， React. Chem. Eng.， 2025， 10（6）， 1359—1364
[26]	Cantillo D.， Wolf B.， Goetz R.， Kappe C. O.， Org. Process Res. Dev.， 2017， 21（1）， 125—132
[27]	Zhang J. W.， Zhou Y. W.， Chen Z.， Xu J. H.， CIESC J.， 2022， 73（8）， 3472—3482
	张经纬，周弋惟，陈卓，徐建鸿. 化工学报， 2022， 73（8）， 3472—3482
[28]	Cambié D.， Bottecchia C.， Straathof N. J. W.， Hessel V， Noël T.， Chem. Rev.， 2016， 116（17）， 10276—10341
[29]	Reichart B.， Kappe C. O.， Glasnov T. N.， Synlett， 2013， 24（18）， 2393—2396
[30]	Hessel V.， Lowe H.， Schönfeld F.， Chem. Eng. Sci.， 2005， 60（8/9）， 2479—2501
[31]	Feng K. B.， Chen J.， Gu S. X.， Wang H. F.， Chen F. E.， Chin. J. Org. Chem.， 2024， 44（2）， 378—397
	冯康博，陈炯，古双喜，王海峰，陈芬儿. 有机化学， 2024， 44（2）， 378—397

Entry	F₁/（mL·min^-1）	F₂/（mL·min^-1）	Temperature/℃	Molar ratio	Pression/MPa	Residence time/s	Conversion ^* （%）	Purity ^* （%）
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Entry	F₁/（mL·min^-1）	F₂/（mL·min^-1）	Temperature/℃	Pression/MPa	Residence time/s	Conversion^*（%）	Purity^*（%）
1	1.5	1.50	65	0.35	4.0	78.1	50.0
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