Catalyst-free Synthesis and Anti-lung Cancer Activity of 3-Phenyl-1H-pyrazole-indole Hybrid Derivatives

doi:10.7503/cjcu20260134

Abstract

Abstract:

In order to discover novel anti-lung cancer agents， a series of 21 novel 3-phenyl-1H-pyrazole-indole hybrid derivatives was designed and synthesized via a one-pot reaction employing 5-phenyl-2，4-dihydro-3H-pyrazol-3-one， benzaldehyde， and indole as starting materials. All synthesized compounds were characterized by means of ¹H NMR， ¹³C NMR and HRMS. In vitro anti-lung cancer activity screening revealed that most of the target compounds exhibited potent inhibitory effects against both the A549 cell line and the A549/DDP cell line. Notably， compound 4n demonstrated exceptional activity against the resistant A549/DDP cells， with an IC₅₀ value of （0.085±0.003） μmol/L， which was 29-fold than the positive control cisplatin. Mechanistic studies indicated that compound 4n significantly arrested the cell cycle of A549/DDP cells at the G₀/G₁ phase and induced apoptosis. Molecular docking results suggested that its antitumor activity may be associated with interactions involving multiple targets， including AKt1， tubulin， and P-gp. Compound 4n represents a promising anti-lung cancer lead candidate for subsequent structural optimization and comprehensive mechanistic investigation.

Key words: Indole, Pyrazole, Derivative, Anti-lung cancer activity

CLC Number:

O626

TrendMD:

YANG Jun, WU Di, HUANG Dongyan, LIANG Guangping, LIU Xiongwei. Catalyst-free Synthesis and Anti-lung Cancer Activity of 3-Phenyl-1H-pyrazole-indole Hybrid Derivatives[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(8): 20260134.

Figures/Tables 10

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Compd.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Yield（%）
4a	H	H	CH₃	H	H	80
4b	CH₃	H	H	H	H	71
4c	H	H	H	CH₃	H	82
4d	H	H	H	F	H	61
4e	H	H	OCH₃	H	H	75
4f	H	H	H	OCH₂C₆H₅	H	95
4g	H	H	Br	H	H	73
4h	H	F	H	H	H	64
4i	H	H	Cl	H	H	74
4j	H	H	H	Cl	H	92
4k	C₆H₅	H	H	H	NO₂	93
4l	H	H	CH₃	H	NO₂	84
4m	C₆H₅	H	H	H	Br	81
4n	H	H	CH₃	H	Br	63
4o	H	H	Br	H	NO₂	64
4p	H	H	H	OCH₂C₆H₅	NO₂	88
4q	H	H	H	OCH₂C₆H₅	Br	83
4r	H	H	H	Cl	NO₂	61
4s	H	H	H	Cl	Br	89
4t	H	H	OCH₃	H	NO₂	78
4u	H	H	OCH₃	H	Br	77

Compd.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Yield（%）
4a	H	H	CH₃	H	H	80
4b	CH₃	H	H	H	H	71
4c	H	H	H	CH₃	H	82
4d	H	H	H	F	H	61
4e	H	H	OCH₃	H	H	75
4f	H	H	H	OCH₂C₆H₅	H	95
4g	H	H	Br	H	H	73
4h	H	F	H	H	H	64
4i	H	H	Cl	H	H	74
4j	H	H	H	Cl	H	92
4k	C₆H₅	H	H	H	NO₂	93
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4m	C₆H₅	H	H	H	Br	81
4n	H	H	CH₃	H	Br	63
4o	H	H	Br	H	NO₂	64
4p	H	H	H	OCH₂C₆H₅	NO₂	88
4q	H	H	H	OCH₂C₆H₅	Br	83
4r	H	H	H	Cl	NO₂	61
4s	H	H	H	Cl	Br	89
4t	H	H	OCH₃	H	NO₂	78
4u	H	H	OCH₃	H	Br	77

Compd.	IC₅₀^a /（μmol·L^-1）
Compd.	A549	A549/DDP	RF ^b
4a	0.494±0.007	0.335±0.004	0.68
4b	4.807±0.052	1.057±0.042	0.22
4c	0.450±0.005	3.815±0.051	8.48
4d	1.006±0.010	0.429±0.015	0.43
4e	0.555±0.001	0.172±0.004	0.31
4f	1.325±0.015	2.482±0.071	1.87
4g	1.717±0.045	0.035±0.001	0.02
4h	0.752±0.006	2.129±0.027	2.83
4i	0.155±0.004	0.137±0.003	0.89
4j	3.512±0.033	0.265±0.014	0.08
4k	2.812±0.008	0.038±0.001	0.01
4l	0.499±0.005	0.239±0.006	0.48
4m	0.057±0.002	0.074±0.002	1.30
4n	0.443±0.011	0.085±0.003	0.19
4o	0.445±0.011	0.153±0.004	0.35
4p	0.490±0.004	0.442±0.004	0.90
4q	4.701±0.111	0.048±0.001	0.01
4r	0.102±0.002	0.500±0.009	4.90
4s	0.664±0.005	0.027±0.001	0.04
4t	0.099±0.001	0.083±0.007	0.84
4u	0.447±0.013	0.288±0.006	0.64
Cisplatin	1.480±0.008	2.496±0.117	1.69

Compd.	IC₅₀^a /（μmol·L^-1）
Compd.	A549	A549/DDP	RF ^b
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4b	4.807±0.052	1.057±0.042	0.22
4c	0.450±0.005	3.815±0.051	8.48
4d	1.006±0.010	0.429±0.015	0.43
4e	0.555±0.001	0.172±0.004	0.31
4f	1.325±0.015	2.482±0.071	1.87
4g	1.717±0.045	0.035±0.001	0.02
4h	0.752±0.006	2.129±0.027	2.83
4i	0.155±0.004	0.137±0.003	0.89
4j	3.512±0.033	0.265±0.014	0.08
4k	2.812±0.008	0.038±0.001	0.01
4l	0.499±0.005	0.239±0.006	0.48
4m	0.057±0.002	0.074±0.002	1.30
4n	0.443±0.011	0.085±0.003	0.19
4o	0.445±0.011	0.153±0.004	0.35
4p	0.490±0.004	0.442±0.004	0.90
4q	4.701±0.111	0.048±0.001	0.01
4r	0.102±0.002	0.500±0.009	4.90
4s	0.664±0.005	0.027±0.001	0.04
4t	0.099±0.001	0.083±0.007	0.84
4u	0.447±0.013	0.288±0.006	0.64
Cisplatin	1.480±0.008	2.496±0.117	1.69