Synthesis of Alkoxy Phenolic Sulfonate via Synergistically Non-symmetrical Sulfonylation-alkylation of Diphenol

doi:10.7503/cjcu20260053

Abstract

Abstract:

Sulfonylation or alkylation of phenolic hydroxyl groups are not only the key issues of the synthesis of the functional arene， but also the common strategies for the protection of the active phenolic hydroxyl groups. With the treatment of the system of alcohol-sulfonic chloride-potassium carbonate， diphenol could be converted to alkoxy phenolic sulfonate directly via synergistically non-symmetrical sulfonylation-alkylation of two phenolic hydroxyl groups. Such conversion provided a mild and straightforward approach by short synthetic steps， good regioselectivity， and the use of low-toxicity alcohols as alkylation agents. Mechanistic studies revealed that the in⁃situ-formed sulfonate worked as a highly active alkylating agent and was converted to a non-toxic sulfonate salt. This pathway enhanced the reactive efficiency and significantly mitigated the adverse environmental and health impacts as well.

Key words: Diphenol, Synergistically non-symmetrical sulfonylation-alkylation, Alkoxy phenolic sulfonate

CLC Number:

O626

TrendMD:

LI Yalin, ZHOU Dejun, LU Chuang, ZHANG Yangqi, DU Siye, ZHENG Weixin. Synthesis of Alkoxy Phenolic Sulfonate via Synergistically Non-symmetrical Sulfonylation-alkylation of Diphenol[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(6): 20260053.

Figures/Tables 3

References 37

[1]	Karastergiou A.， Gancel A. L.， Jourdes M.， Teissedre P. L.， Antioxidants， 2024， 13（9）， 1131
[2]	Saha D.， Das P.， Biswas P.， Guin J.， Chem. Asian J.， 2019， 14（24）， 4534—4548
[3]	Xue S. W.， Tan W.， Mao S. F.， Pan H. B.， Ye X. Q.， Donlao N.， Tian J. H.， Adv. Sci.， 2025， 12（39）， e08924
[4]	Taherinia Z.， Hajjami M.， Ghorbani⁃Choghamarani A.， Methodologies in Ether Synthesis， Royal Society of Chemistry， Cambridge， 2024， 1—17
[5]	Wang J.， Ansari M. F.， Zhou C. H.， J. Med. Chem.， 2021， 64（11）， 7630—7645
[6]	Mandal T.， Islam M.， Das S.， Azim A.， De Sarkar S.， Org. Lett.， 2024， 27（1）， 315—321
[7]	Nelson H.， Richard W.， Brown H.， Melin A.， Light C.， Heller S. T.， Angew. Chem. Int. Ed.， 2021， 60（42）， 22818—22825
[8]	Zhang Z. R.， Zhao Z. W.， Liu M. Y.， Liu H. Z.， Li Q.， Xiang J. F.， Wu T. B.， Han B. X.， Green Chem.， 2022， 24（24）， 9763—9771
[9]	Tian Z. B.， Gong Q. H.， Huang T. Z.， Liu L.， Chen T. Q.， J. Org. Chem.， 2021， 86（22）， 15914—15926
[10]	Sun X.， Zhang F. J.， Yan K. L.， Feng W. F.， Sun X. J.， Yang J. J.， Wen J. W.， Adv. Synth. Catal.， 2021， 363（14）， 3485—3490
[11]	Morita J.， Nakatsuji H.， Misaki T.， Tanabe Y.， Green Chem.， 2005， 7（10）， 711—715
[12]	Sun S. Y.， Fu J. M.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2018， 28（20）， 3283—3289
[13]	Liargkova T.， Eleftheriadis N.， Dekker F.， Voulgari E.， Avgoustakis C.， Sagnou M.， Mavroidi B.， Pelecanou M.， Hadjipavlou⁃Litina D.， Molecules， 2019， 24（1）， 199
[14]	Hämmerling S.， Thiele G.， Steinhauer S.， Beckers H.， Müller C.， Riedel S.， Angew. Chem. Int. Ed.， 2019， 58（29）， 9807—9810
[15]	Greene T. W.， Wuts P， Protection for Phenols and Catechols， John Wiley & Sons， Inc.， New York， 1999， 249—292
[16]	Sartori G.， Ballini R.， Bigi F.， Bosica G.， Maggi R.， Righi P.， Chem. Rev.， 2004， 104（1）， 199—250
[17]	Pan F.， Guo Y.， Shen J. Y.， Pan X. F.， Hu B. B.， Zheng W. X.， Maddaluno J.， Durandetti M.， Molbank， 2020， 2020（4）， M1158
[18]	Taneja N.， Peddinti R. K.， Eur. J. Org. Chem.， 2017， 2017（35）， 5306—5314
[19]	Yu G. H.， Wang Q. Y.， Liu S.， Zhang X. M.， Che Q.， Zhang G. J.， Zhu T. J.， Gu Q. Q.， Li D. H.， J. Nat. Prod.， 2019， 82（4）， 998—1001
[20]	Clark C. G.， Floudas G. A.， Lee Y. J.， Graf R.， Spiess H. W.， Müllen K.， J. Am. Chem. Soc.， 2009， 131（24）， 8537—8547
[21]	Ma J. P.， Li Y. L.， Wu P. J.， Zhao J. H.， Zheng W. X.， ChemistrySelect， 2023， 8（17）， e202300659
[22]	Aihara Y.， Yoshida A.， Furuta T.， Wakimoto T.， Akizawa T.， Konishi M.， Kan T.， Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2009， 19（15）， 4171—4174
[23]	Subashini M.， Balasubramanian K. K.， Bhagavathy S.， Synth. Commun.， 2008， 38（18）， 3088—3106
[24]	Bredereck H.， Hennig I.， Rau W.， Chem. Ber.， 1953， 86（9）， 1085—1095
[25]	Lui Y. W.， Chan B.， Lui M. Y.， ChemSusChem， 2022， 15（3）， e202102538
[26]	Jiang J. B.， Crabtree R. H.， Brudvig G. W.， J. Org. Chem.， 2016， 81（19）， 9483—9488
[27]	Mouselmani R.， da Silva E.， Lemaire M.， Tetrahedron， 2015， 71（47）， 8905—8910
[28]	Fang Y. S.， Li W. H.， Lin J. Y.， Li X.， Acta Chim. Sin.， 2021， 79（7）， 908—913
	方永盛，李文慧，林建英，李兴. 化学学报， 2021， 79（7）， 908—913
[29]	Dor Y.， Cedar H.， Lancet.， 2018， 392（10149）， 777—786
[30]	Basak T.， Grudzień K.， Barbasiewicz M.， Eur. J. Inorg. Chem.， 2016， 2016（21）， 3513—3523
[31]	Paduraru P. A.， Popoff R. T. W.， Nair R.， Gries R.， Gries G.， Plettner E.， J. Comb. Chem.， 2008， 10（1）， 123—134
[32]	Afreen G.， Upadhyayula S.， Renew. Sust. Energ. Rev.， 2021， 147， 111189
[33]	Li L.， Gao X. L.， Huang F. T.， Miao L.， Zhao G. Q.， Zhu Z. R.， Inorg. Chem.， 2024， 64（1）， 11—24
[34]	Yi Z. B. Y.， Aschenaki Y.， Daley R.， Davick S.， Schnaith A.， Wander R.， Kalyani D.， J. Org. Chem.， 2017， 82（13）， 6946—6957
[35]	Sohma T.， Konishi K.， Agr. Biol. Chem.， 1968， 32（10）， 1199—1204
[36]	Liu Z. W.， Luan N. N.， Lu H. T.， Liang A. P.， Li J. Y.， Zou D. P.， Wu Y. J.， Wu Y. S.， Eur. J. Org. Chem.， 2020， 2020（6）， 702—707
[37]	Bratsch S. G.， J. Chem. Edu.， 1985， 62（2）， 101—103

Compd.	Appearance	Isolated yield（%）	m. p./℃	Compd.	Appearance	Isolated yield（%）	m. p./℃
2a	White solid	80	54—55	2g	White solid	87	98—99
2b	Colorless oil	76	—	2h	Colorless oil	60	—
2c	Colorless oil	65	—	2i	Colorless oil	85	—
2d	Colorless oil	60	—	2j	Colorless oil	72	—
2e	Colorless oil	50	—	2k	Colorless oil	56	—
2f	Colorless oil	66	—	2l	Colorless oil	18	—

Compd.	Appearance	Isolated yield（%）	m. p./℃	Compd.	Appearance	Isolated yield（%）	m. p./℃
2a	White solid	80	54—55	2g	White solid	87	98—99
2b	Colorless oil	76	—	2h	Colorless oil	60	—
2c	Colorless oil	65	—	2i	Colorless oil	85	—
2d	Colorless oil	60	—	2j	Colorless oil	72	—
2e	Colorless oil	50	—	2k	Colorless oil	56	—
2f	Colorless oil	66	—	2l	Colorless oil	18	—

Compd.	¹H NMR（500 MHz， CDCl₃）， δ	¹³C NMR（126 MHz， CDCl₃）， δ
2a^［21］	7.72（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.31（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.16（t， J=8.2 Hz， 1H）， 6.78（dd， J=8.3， 2.2 Hz， 1H）， 6.59—6.54（m， 2H）， 3.72（s， 3H）， 2.45（s， 3H）	160.4， 150.5， 145.3， 132.5， 129.9， 129.7， 128.9， 114.3， 113.1， 108.2， 55.5， 21.7
2b^［21］	7.69（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.10（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.71（ddd， J=8.4， 2.4， 0.7 Hz， 1H）， 6.49（t， J=2.3 Hz 1H）， 6.45（ddd， J=8.1， 2.2， 0.8 Hz， 1H）， 3.65（s， 3H）	160.5， 150.3， 141.0， 133.9， 130.1， 129.9， 129.5， 114.1， 113.2， 108.2， 55.5
2c^［21］	7.63（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.22（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.05（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.67（ddd， J=8.4， 2.4， 0.7 Hz， 1H）， 6.47（t， J=2.3 Hz， 1H）， 6.43（ddd， J=8.1， 2.2， 0.8 Hz， 1H）， 3.83（q， J=8.0 Hz， 2H）， 2.35（s， 3H）， 1.27（t， J=8.0 Hz， 3H）	159.8， 150.5， 145.3， 132.5， 129.8， 129.7， 128.5， 114.1， 113.6， 108.7， 63.7， 21.7， 14.6
2d^［21］	7.77（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.49（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.16（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.78（dd， J=8.4， 2.4 Hz， 1H）， 6.57（t， J=2.3 Hz 1H）， 6.52（dd， J=8.2， 2.2， 0.7 Hz， 1H）， 3.94（q， J=7.0 Hz， 2H）， 1.37（t， J=7.0 Hz， 3H）	159.9， 150.2， 141.0， 133.9， 130.0， 129.9， 129.5， 113.9， 113.8， 108.7， 63.8， 14.6
2e^［21］	7.66（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.99（t， J=8.4 Hz， 1H）， 6.65（d， J=8.4 Hz， 1H）， 6.57（d， J=8.4 Hz， 1H）， 3.72（s， 3H）， 2.37（s， 3H）， 1.85（s， 3H）	158.7， 148.8， 145.2， 133.2， 129.8， 128.4， 126.3， 120.8， 114.5， 108.6， 55.8， 21.7， 9.4
2f^［21］	7.64（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.1 Hz， 2H）， 6.51（s， 1H）， 6.35（s， 1H）， 6.23（t， J=2.2 Hz， 1H）， 3.59（s， 3H）， 2.36（s， 3H）， 2.16（s， 3H）	160.1， 150.3， 145.3， 140.5， 132.6， 129.8， 128.5， 115.2， 113.8， 105.1， 55.4， 21.7， 21.5
Compd.	¹H NMR（500 MHz， CDCl₃）， δ	¹³C NMR（126 MHz， CDCl₃）， δ
2g^［35］	7.78（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.46（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.20—7.17（m， 2H）， 6.89（td， J=7.8， 1.4 Hz， 1H）， 6.82（dd， J=8.2， 1.3 Hz， 1H）， 3.52（s， 3H）	151.5， 140.6， 138.1， 134.7， 130.1， 129.0， 128.4， 124.1， 120.8， 112.7， 55.3
2h^［21］	7.62（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.80（d， J=9.1 Hz， 2H）， 6.69（d， J=9.1 Hz， 2H）， 3.69（s， 3H）， 2.38（s， 3H）	158.2， 145.4， 143.0， 132.3， 129.8， 128.5， 123.3， 114.5， 55.5， 21.7
2i^［36］	7.79—7.77（m， 2H）， 7.53—7.51（m， 2H）， 7.25（d， J=8.7 Hz， 1H）， 6.64（d， J=2.6 Hz， 1H）， 6.44（dd， J=8.6， 2.6 Hz， 1H）， 3.81（s， 3H）	155.7， 148.5， 141.3， 133.5， 130.4， 130.0， 129.6， 121.5， 114.5， 107.0， 56.4
2j^［21］	7.63（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.24（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.13（d， J=8.7 Hz， 1H）， 6.53（d， J=2.6 Hz， 1H）， 6.36（dd， J=8.6， 2.6 Hz， 1H）， 3.89（q， J=7.0 Hz， 2H）， 2.37（s， 3H）， 1.33（t， J=7.0 Hz， 3H）	154.9， 148.7， 145.6， 132.0， 130.2， 129.8， 128.6， 121.4， 114.5， 108.0， 64.9， 21.7， 14.4
2k^［21］	7.71（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.32 （d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.22（d， J=8.6 Hz， 1H）， 6.62（d， J=2.5 Hz， 1H）， 6.45（dd， J=8.6， 2.5 Hz， 1H）， 3.78（s， 3H）， 2.45（s， 3H）	155.5， 148.8， 145.9， 132.0， 130.1， 129.8， 128.6， 121.1， 114.7， 107.1， 56.3， 21.7
2l^*	7.78（d， J=7.9 Hz， 2H）， 7.52（d， J=7.8 Hz， 2H）， 7.42（dd， J=8.6， 0.9 Hz， 1H）， 6.62（d， J=2.4 Hz， 1H）， 6.40（ddd， J=8.6， 2.6， 0.9 Hz， 1H）， 3.81（s， 3H）	156.6， 149.3， 141.3， 133.5， 130.2， 130.0， 129.6， 115.0， 110.3， 106.9

Compd.	¹H NMR（500 MHz， CDCl₃）， δ	¹³C NMR（126 MHz， CDCl₃）， δ
2a^［21］	7.72（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.31（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.16（t， J=8.2 Hz， 1H）， 6.78（dd， J=8.3， 2.2 Hz， 1H）， 6.59—6.54（m， 2H）， 3.72（s， 3H）， 2.45（s， 3H）	160.4， 150.5， 145.3， 132.5， 129.9， 129.7， 128.9， 114.3， 113.1， 108.2， 55.5， 21.7
2b^［21］	7.69（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.10（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.71（ddd， J=8.4， 2.4， 0.7 Hz， 1H）， 6.49（t， J=2.3 Hz 1H）， 6.45（ddd， J=8.1， 2.2， 0.8 Hz， 1H）， 3.65（s， 3H）	160.5， 150.3， 141.0， 133.9， 130.1， 129.9， 129.5， 114.1， 113.2， 108.2， 55.5
2c^［21］	7.63（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.22（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.05（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.67（ddd， J=8.4， 2.4， 0.7 Hz， 1H）， 6.47（t， J=2.3 Hz， 1H）， 6.43（ddd， J=8.1， 2.2， 0.8 Hz， 1H）， 3.83（q， J=8.0 Hz， 2H）， 2.35（s， 3H）， 1.27（t， J=8.0 Hz， 3H）	159.8， 150.5， 145.3， 132.5， 129.8， 129.7， 128.5， 114.1， 113.6， 108.7， 63.7， 21.7， 14.6
2d^［21］	7.77（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.49（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.16（t， J=8.3 Hz， 1H）， 6.78（dd， J=8.4， 2.4 Hz， 1H）， 6.57（t， J=2.3 Hz 1H）， 6.52（dd， J=8.2， 2.2， 0.7 Hz， 1H）， 3.94（q， J=7.0 Hz， 2H）， 1.37（t， J=7.0 Hz， 3H）	159.9， 150.2， 141.0， 133.9， 130.0， 129.9， 129.5， 113.9， 113.8， 108.7， 63.8， 14.6
2e^［21］	7.66（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.99（t， J=8.4 Hz， 1H）， 6.65（d， J=8.4 Hz， 1H）， 6.57（d， J=8.4 Hz， 1H）， 3.72（s， 3H）， 2.37（s， 3H）， 1.85（s， 3H）	158.7， 148.8， 145.2， 133.2， 129.8， 128.4， 126.3， 120.8， 114.5， 108.6， 55.8， 21.7， 9.4
2f^［21］	7.64（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.1 Hz， 2H）， 6.51（s， 1H）， 6.35（s， 1H）， 6.23（t， J=2.2 Hz， 1H）， 3.59（s， 3H）， 2.36（s， 3H）， 2.16（s， 3H）	160.1， 150.3， 145.3， 140.5， 132.6， 129.8， 128.5， 115.2， 113.8， 105.1， 55.4， 21.7， 21.5
Compd.	¹H NMR（500 MHz， CDCl₃）， δ	¹³C NMR（126 MHz， CDCl₃）， δ
2g^［35］	7.78（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.46（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.20—7.17（m， 2H）， 6.89（td， J=7.8， 1.4 Hz， 1H）， 6.82（dd， J=8.2， 1.3 Hz， 1H）， 3.52（s， 3H）	151.5， 140.6， 138.1， 134.7， 130.1， 129.0， 128.4， 124.1， 120.8， 112.7， 55.3
2h^［21］	7.62（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.80（d， J=9.1 Hz， 2H）， 6.69（d， J=9.1 Hz， 2H）， 3.69（s， 3H）， 2.38（s， 3H）	158.2， 145.4， 143.0， 132.3， 129.8， 128.5， 123.3， 114.5， 55.5， 21.7
2i^［36］	7.79—7.77（m， 2H）， 7.53—7.51（m， 2H）， 7.25（d， J=8.7 Hz， 1H）， 6.64（d， J=2.6 Hz， 1H）， 6.44（dd， J=8.6， 2.6 Hz， 1H）， 3.81（s， 3H）	155.7， 148.5， 141.3， 133.5， 130.4， 130.0， 129.6， 121.5， 114.5， 107.0， 56.4
2j^［21］	7.63（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.24（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.13（d， J=8.7 Hz， 1H）， 6.53（d， J=2.6 Hz， 1H）， 6.36（dd， J=8.6， 2.6 Hz， 1H）， 3.89（q， J=7.0 Hz， 2H）， 2.37（s， 3H）， 1.33（t， J=7.0 Hz， 3H）	154.9， 148.7， 145.6， 132.0， 130.2， 129.8， 128.6， 121.4， 114.5， 108.0， 64.9， 21.7， 14.4
2k^［21］	7.71（d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.32 （d， J=8.3 Hz， 2H）， 7.22（d， J=8.6 Hz， 1H）， 6.62（d， J=2.5 Hz， 1H）， 6.45（dd， J=8.6， 2.5 Hz， 1H）， 3.78（s， 3H）， 2.45（s， 3H）	155.5， 148.8， 145.9， 132.0， 130.1， 129.8， 128.6， 121.1， 114.7， 107.1， 56.3， 21.7
2l^*	7.78（d， J=7.9 Hz， 2H）， 7.52（d， J=7.8 Hz， 2H）， 7.42（dd， J=8.6， 0.9 Hz， 1H）， 6.62（d， J=2.4 Hz， 1H）， 6.40（ddd， J=8.6， 2.6， 0.9 Hz， 1H）， 3.81（s， 3H）	156.6， 149.3， 141.3， 133.5， 130.2， 130.0， 129.6， 115.0， 110.3， 106.9

Entry	Base（mmol）	Sulphonylation reagent（mmol）	Time/h	Yield ^b （%）
Entry	Base（mmol）	Sulphonylation reagent（mmol）	Time/h	Compd. 2a	1，3⁃Phenylene bisarenesulfonate
1 ^c	K₂CO₃（3.0）	p⁃TsCl（1.5）	12	0	75
2	K₂CO₃（3.0）	p⁃TsCl（1.5）	11	26	62
3	K₂CO₃（3.0）	p⁃TsCl（2.0）	10	35	40
4	K₂CO₃（3.5）	p⁃TsCl（2.0）	10	47	38
5	K₂CO₃（4.0）	p⁃TsCl（2.0）	8	60	19
6	K₂CO₃（4.5）	p⁃TsCl（2.0）	9	50	12
7 ^d	K₂CO₃（4.5）	p⁃TsCl（2.0）	11	32	3
8	K₂CO₃（4.0）	p⁃TsCl（2.5）	6	88	<1
9	K₂CO₃（4.0）	p⁃TsCl（3.0）	6	74	9
10	Na₂CO₃（4.0）	p⁃TsCl（2.5）	8	67	5
11	Ca（OH）₂（4.0）	p⁃TsCl（2.5）	6	NR ^e	NR
12	KHCO₃（4.0）	p⁃TsCl（2.5）	6	NR	NR
13	NaHCO₃（4.0）	p⁃TsCl（2.5）	8	NR	NR
14	K₂CO₃（4.0）	p⁃ClC₆H₄SO₂Cl（2.5）	2	90 ^f	<1
15	K₂CO₃（4.0）	p⁃CF₃C₆H₄SO₂Cl（2.5）	6	0 ^g	45