吖啶-多胺类缀合物的合成、 抗肿瘤活性及与DNA键合作用

doi:10.7503/cjcu20140066

高等学校化学学报 ›› 2014, Vol. 35 ›› Issue (6): 1181.doi: 10.7503/cjcu20140066

吖啶-多胺类缀合物的合成、抗肿瘤活性及与DNA键合作用

李小六¹(), 马东来¹, 杨海龙¹, 谭官海¹, 杜会茹², 王克让¹, 张平竹¹, 陈华¹

1.河北大学化学与环境科学学院, 河北省化学生物学重点实验室, 保定 071002
2.河北化工医药职业技术学院制药工程系, 石家庄 050026

收稿日期:2014-01-20 出版日期:2014-06-10 发布日期:2014-02-25
作者简介:联系人简介: 李小六, 男, 博士, 教授, 主要从事糖类衍生物的合成及生物活性研究. E-mail:lixl@hbu.cn
基金资助:
国家自然科学基金(批准号: 21172051)、河北省重点基础研究项目(批准号: 12966417D)和河北省自然科学基金(批准号: B2012201041)资助

Synthesis, Antitumor Activity and DNA Binding of cridine-polyamine Conjugates^†

LI Xiaoliu^1,^*(), MA Donglai¹, YANG Hailong¹, TAN Guanhai¹, DU Huiru², WANG Kerang¹, ZHANG Pingzhu¹, CHEN Hua¹

1. Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province, School of Chemistry and nvironmental Science, Hebei University, Baoding 071002, China
2.Depatmenat of Pharmaceutical Engineering, Hebei Chemical & Pharmaceutical College, Shijiazhuang 050026, China

Received:2014-01-20 Online:2014-06-10 Published:2014-02-25
Contact: LI Xiaoliu E-mail:lixl@hbu.cn
Supported by:
† Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21172051), the Key Basic Research Foundation of Hebei Province, China(No.12966417D) and the Natural Science Foundation of Hebei Province, China(No.B2012201041)

摘要/Abstract

摘要：

设计合成了系列吖啶-多胺类衍生物(ACP1~ACP6), 并通过四甲基偶氮唑蓝(MTT)染色法研究了化合物对K562(人白血病细胞)、 A549(人肺癌细胞)和Hela(人宫颈癌细胞)细胞株的体外抗肿瘤活性. 结果显示, 化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用, 尤其是化合物ACP2的抗肿瘤活性优于阳性对照顺铂. 通过UV-Vis光谱、荧光光谱、圆二色谱和热变性实验研究了合成化合物与小牛胸腺DNA(Ct-DNA)的键合作用. 结果表明, 三乙烯四胺修饰的化合物ACP2具有较好的抗肿瘤活性, 与DNA分子具有较强的结合能力.

关键词: 吖啶, 多胺, 缀合物, DNA键合, 抗肿瘤活性

Abstract:

A series of novel acridine-polyamine conjugates(ACP1-ACP6) was designed and synthesized. Their antitumor activities were evaluated against Leukemia cells(K562), human lung cancer cells(A549) and human cervical carcinoma cells(Hela) in vitro using MTT assay. The results showed that compound ACP2 exhibited potent anticancer activities, which was better than the positive control drug(cis-platin). Furthermore, their DNA binding properties were investigated by UV-Vis, fluorescence and circular dischroism(CD) spectroscopies and thermal denaturation experiment, which showed that the acridine-polyamine conjugates as the DNA intercalator had strong binding interaction with Ct-DNA.

Key words: Acridine, Polyamine, Conjugate, DNA binding, Anticancer activity

TrendMD:

李小六, 马东来, 杨海龙, 谭官海, 杜会茹, 王克让, 张平竹, 陈华. 吖啶-多胺类缀合物的合成、抗肿瘤活性及与DNA键合作用. 高等学校化学学报, 2014, 35(6): 1181.

LI Xiaoliu, MA Donglai, YANG Hailong, TAN Guanhai, DU Huiru, WANG Kerang, ZHANG Pingzhu, CHEN Hua. Synthesis, Antitumor Activity and DNA Binding of cridine-polyamine Conjugates^†. Chem. J. Chinese Universities, 2014, 35(6): 1181.

图/表 8

Fig.1 Structures of acridine and polyamine-naphthalimide derivatives

Scheme 1 Synthesis of acridine-polyamine conjugatesReagents and conditions: a. ClCH2CH2COCl, reflux, 4 h; b. H2NCH2(CH2NHCH2)nCH2NH2(n=1-3), EtOH, NaI, reflux, 5 h; c. MeOH, Boc2O, r.t., 2 h; d. 36%(mass fraction) HCl/EtOH(volume ratio: 1∶3); e. H2NCH2(CH2)nNH2(n=1-3), EtOH, NaI, reflux, 5 h, 36%(mass fraction) HCl/EtOH(volume ratio: 1∶3).

Table 1 Cytotoxicity data of ACP1-ACP6

Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)
Compd.	HeLa	A549	K562
ACP1	113.37±11.18	32.17±3.14	16.55±0.98
ACP2	3.56±0.07	2.54±0.02	1.27±0.06
ACP3	54.05±2.66	17.47±1.28	15.92±0.89
ACP4	23.10±1.63	9.44±0.50	12.53±1.15
ACP5	19.29±0.42	11.30±0.12	7.46±1.14
ACP6	30.74±2.65	20.17±1.23	10.60±1.40
Cis-platin	9.31±1.31	27.57±1.85	16.90±1.36

Fig.2 UV-Vis spectral changes of compounds ACP1(A), ACP2(B), ACP3(C) and ACP6(D) at the concentration of 1.0×10-5 mol/L upon addition of Ct-DNA in phosphate buffer(10 mmol/L, pH=7.4) containing 50 mmol/L NaCl at 25 ℃The arrows show the concentration increasing of Ct-DNA(0-166 μmol/L). Insets are the fitting plots of the binding constants for ACP1, ACP2, ACP3 and ACP6 with Ct-DNA obtained at the maximum absorption band.

Fig.3 Fluorescence spectral changes of compounds ACP1(A), ACP2(B), ACP3(C) and ACP6(D) at the concentration of 1.0×10-5 mol/L upon addition of Ct-DNA in phosphate buffer(10 mmol/L, pH=7.4) containing 50 mmol/L NaCl at 25 ℃The arrows show the concentration increasing of Ct-DNA(0-166 μmol/L). λex=382.5 nm. Insets show the fluorescence changes for ACP1, ACP2, ACP3 and ACP6 with Ct-DNA obtained at the maximum fluorescence band.

Fig.4 CD spectra of Ct-DNA(5.0×10-5 mol/L) in the absence and presence of ACP1, ACP2, ACP3 and ACP6(2.0×10-5 mol/L) in phosphate buffer(10 mmol/L, pH=7.4) containing 50 mmol/L NaCl at 25 ℃a. Ct-DNA; b. ACP4+Ct-DNA; c. ACP3+Ct-DNA;d. ACP2+Ct-DNA; e. ACP1+Ct-DNA.

Fig.5 DNA melting curves for Ct-DNA(5.0×10-5 mol/L) in the absence and presence of ACP1, ACP2, ACP3 and ACP6 with concentration of 5.0×10-6 mol/L in phosphate buffer(10 mmol/L, pH=7.4) containing 50 mmol/L NaCl

Table 2 Average Tm and ΔTm for Ct-DNA in the absence and presence of ACP1, ACP2, ACP3 and ACP6

Compd.	Ct-DNA	ACP1	ACP2	ACP3	ACP6
T_m/℃	78.35	80.25	81.76	81.23	81.42
ΔT_m/℃		1.90	3.41	2.88	3.07

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