含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性

doi:10.7503/cjcu20240439

高等学校化学学报 ›› 2025, Vol. 46 ›› Issue (4): 20240439.doi: 10.7503/cjcu20240439

含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性

吴霜¹, 林思雨¹, 李楠¹, 林艺涵¹, 丁实¹^,²^,³, 陈烨¹^,²^,³, 刘举¹^,²^,³(), 沈继伟¹^,²^,³()

^1.辽宁大学药学院
^2.辽宁省医药原料药制备工程技术研究中心
^3.沈阳市小分子靶向药物研发重点实验室, 沈阳 110036

收稿日期:2024-09-23 出版日期:2025-04-10 发布日期:2024-12-22
通讯作者: 刘举,沈继伟 E-mail:liuju1216@126.com;shenjiwei1213@163.com
基金资助:
沈阳市自然科学基金重点实验室专项(23-503-6-12);辽宁省属本科高校基本科研业务费专项(LJKLJ202419);辽宁省教育厅基本科研项目(LJKFZ20220177)

Synthesis and Anticancer Activity of 4-Phenoxyquinoline Derivatives Bearing Semicarbazone Moiety as c-Met Inhibitors

WU Shuang¹, LIN Siyu¹, LI Nan¹, LIN Yihan¹, DING Shi¹^,²^,³, CHEN Ye¹^,²^,³, LIU Ju¹^,²^,³(), SHEN Jiwei¹^,²^,³()

^1.College of Pharmacy
^2.API Engineering Technology Research Center of Liaoning Province
^3.Shenyang Key Laboratory of Small Molecule Targeted Drug Research and Development，Liaoning University，Shenyang 110036，China

Received:2024-09-23 Online:2025-04-10 Published:2024-12-22
Contact: LIU Ju, SHEN Jiwei E-mail:liuju1216@126.com;shenjiwei1213@163.com
Supported by:
the Shenyang Natural Science Foundation of Key Laboratory, China(23-503-6-12);the Fundamental Research Funds for Public Universities in Liaoning Province, China(LJKLJ202419);the General Project of Education Department of Liaoning Province, China(No. LJKFZ20220177)

1. ESM to 20240439.pdf(2576KB)

摘要/Abstract

摘要：

基于4-苯氧基喹啉类Type II型小分子c-Met激酶抑制剂的结构特点, 设计并合成了13个含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类化合物. 采用迁移率改变法(MTS)测试了目标化合物对c-Met激酶的抑制活性. 采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对A549, PC-3, AGS和MKN45细胞的体外抗增殖活性. 体外抗肿瘤活性实验结果表明, 大部分化合物对c-Met激酶和4种肿瘤细胞株均具有较好的抑制活性. 其中化合物6f和6k 具有优秀的抑制c-Met激酶活性[c-Met的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为14.50和15.68 nmol/L]. 化合物6f对A549, PC-3, AGS和MKN45细胞的IC₅₀值分别为0.93, 7.81, 12.88和2.58 μmol/L; 化合物6k对A549, PC-3, AGS和MKN45细胞的IC₅₀值分别为0.67, 6.60, 3.04和0.88 μmol/L. 抗肿瘤作用机制研究结果表明, 化合物6k可诱导MKN45和A549细胞发生细胞凋亡, 并能够抑制2种肿瘤细胞的迁移能力.

关键词: 药物分子设计, c-Met抑制剂, 4-苯氧基喹啉, 缩氨基脲, 抗肿瘤活性

Abstract:

Thirteen novel 4-phenoxyquinoline derivatives bearing semicarbazone moiety were successfully designed and synthesized based on the structural characteristics of 4-phenoxyquinoline small molecule type II c-Met kinase inhibitors. The in vitro inhibitory activities of all the target compounds against c-Met kinase were evaluated using mobility shift assay. The in vitro antiproliferative activities of the target compounds against A549， PC-3， AGS and MKN45 cells were evaluated using MTT-based assay. Most of the target compounds showed excellent inhibitory activities against c-Met kinase and all the tested cancer cell lines. Among them， compounds 6f（c-Met： IC₅₀=14.50 nmol/L） and 6k（c-Met： IC₅₀=15.68 nmol/L） exhibited excellent inhibition activity of against c-Met kinase. The IC₅₀ values of 6f for A549， PC-3， AGS and MKN-45 cells were 0.93， 7.81， 12.88， and 2.58 μmol/L， respectively. The IC₅₀ values of 6k for A549， PC-3， AGS and MKN45 cells were 0.67， 6.60， 3.04， and 0.88 μmol/L， respectively. Further studies on the anti-tumor mechanism indicated that compound 6k induced MKN45 and A549 cells apoptosis， and inhibited the migration ability of MKN45 and A549 cells.

Key words: Drug molecular design, c-Met inhibitor, 4-Phenoxyquinoline, Semicarbazone, Anticancer activity

中图分类号:

O626.3

TrendMD:

吴霜, 林思雨, 李楠, 林艺涵, 丁实, 陈烨, 刘举, 沈继伟. 含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性. 高等学校化学学报, 2025, 46(4): 20240439.

WU Shuang, LIN Siyu, LI Nan, LIN Yihan, DING Shi, CHEN Ye, LIU Ju, SHEN Jiwei. Synthesis and Anticancer Activity of 4-Phenoxyquinoline Derivatives Bearing Semicarbazone Moiety as c-Met Inhibitors. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(4): 20240439.

图/表 4

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Compd.	R	IC₅₀^a /（nmol‧L^‒1）	IC₅₀^a /（μmol‧L^‒1）
Compd.	R	c⁃Met	A549	PC⁃3	AGS	MKN45
6a	4⁃F	48.71 ± 2.68	14.41 ± 0.29	5.34 ± 0.51	6.65 ± 0.48	1.79 ± 1.46
6b	4⁃Cl	>5000	14.86 ± 0.43	1.13 ± 0.09	3.77 ± 0.36	1.98 ± 0.19
6c	4⁃Br	>5000	9.57 ± 0.35	3.19 ± 0.27	2.63 ± 0.19	6.03 ± 0.46
6d	4⁃CF₃	374.26 ± 0.63	2.31 ± 0.11	8.12 ± 0.84	3.67 ± 0.38	0.98 ± 0.10
6e	4⁃N（CH₃）₂	134.35 ± 3.56	1.81 ± 0.12	0.96 ± 0.09	5.39 ± 0.31	3.22 ± 0.21
6f	4⁃SO₂CH₃	14.50 ± 0.40	0.93 ± 0.06	7.81 ± 0.83	12.88 ± 1.78	2.58 ± 0.16
6g	3，4⁃diF	51.54 ± 0.32	7.14 ± 0.76	7.45 ± 0.68	6.00 ± 0.54	3.01 ± 0.37
6h	2⁃Cl⁃4⁃F	>5000	14.40 ± 1.49	2.82 ± 0.25	22.94 ± 1.02	9.78 ± 0.43
6i	2，3⁃diCl	>5000	46.61 ± 3.53	3.23 ± 0.12	26.36 ± 2.56	6.61 ± 0.57
6j	3，4⁃diOCH₃	84.31 ± 0.63	7.47 ± 0.54	12.62 ± 1.51	4.89 ± 0.28	2.58 ± 0.14
6k	3⁃OH⁃4⁃OCH₃	15.68 ± 0.28	0.67 ± 0.06	6.60 ± 0.48	13.04 ± 1.17	0.88 ± 0.06
6l	2，4⁃diOH	22.46 ± 1.03	4.29 ± 0.19	4.87 ± 0.35	9.68 ± 0.62	1.42 ± 0.12
6m	3，4，5⁃riOCH₃	98.79 ± 1.69	4.31 ± 0.22	5.32 ± 0.27	3.67 ± 0.14	2.13 ± 0.17
Foretinib ^b	—	1.53 ± 0.13	1.12 ± 0.09	0.51 ± 0.03	0.97 ± 0.06	0.06 ± 0.003

Compd.	R	IC₅₀^a /（nmol‧L^‒1）	IC₅₀^a /（μmol‧L^‒1）
Compd.	R	c⁃Met	A549	PC⁃3	AGS	MKN45
6a	4⁃F	48.71 ± 2.68	14.41 ± 0.29	5.34 ± 0.51	6.65 ± 0.48	1.79 ± 1.46
6b	4⁃Cl	>5000	14.86 ± 0.43	1.13 ± 0.09	3.77 ± 0.36	1.98 ± 0.19
6c	4⁃Br	>5000	9.57 ± 0.35	3.19 ± 0.27	2.63 ± 0.19	6.03 ± 0.46
6d	4⁃CF₃	374.26 ± 0.63	2.31 ± 0.11	8.12 ± 0.84	3.67 ± 0.38	0.98 ± 0.10
6e	4⁃N（CH₃）₂	134.35 ± 3.56	1.81 ± 0.12	0.96 ± 0.09	5.39 ± 0.31	3.22 ± 0.21
6f	4⁃SO₂CH₃	14.50 ± 0.40	0.93 ± 0.06	7.81 ± 0.83	12.88 ± 1.78	2.58 ± 0.16
6g	3，4⁃diF	51.54 ± 0.32	7.14 ± 0.76	7.45 ± 0.68	6.00 ± 0.54	3.01 ± 0.37
6h	2⁃Cl⁃4⁃F	>5000	14.40 ± 1.49	2.82 ± 0.25	22.94 ± 1.02	9.78 ± 0.43
6i	2，3⁃diCl	>5000	46.61 ± 3.53	3.23 ± 0.12	26.36 ± 2.56	6.61 ± 0.57
6j	3，4⁃diOCH₃	84.31 ± 0.63	7.47 ± 0.54	12.62 ± 1.51	4.89 ± 0.28	2.58 ± 0.14
6k	3⁃OH⁃4⁃OCH₃	15.68 ± 0.28	0.67 ± 0.06	6.60 ± 0.48	13.04 ± 1.17	0.88 ± 0.06
6l	2，4⁃diOH	22.46 ± 1.03	4.29 ± 0.19	4.87 ± 0.35	9.68 ± 0.62	1.42 ± 0.12
6m	3，4，5⁃riOCH₃	98.79 ± 1.69	4.31 ± 0.22	5.32 ± 0.27	3.67 ± 0.14	2.13 ± 0.17
Foretinib ^b	—	1.53 ± 0.13	1.12 ± 0.09	0.51 ± 0.03	0.97 ± 0.06	0.06 ± 0.003

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含缩氨基脲结构的4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂的合成与抗肿瘤活性

Synthesis and Anticancer Activity of 4-Phenoxyquinoline Derivatives Bearing Semicarbazone Moiety as c-Met Inhibitors

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