1,2,7,9-四取代去氢骆驼蓬碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

doi:10.7503/cjcu20130683

高等学校化学学报 ›› 2014, Vol. 35 ›› Issue (3): 518.doi: 10.7503/cjcu20130683

1,2,7,9-四取代去氢骆驼蓬碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

郭亮¹, 曹日晖^1,², 范文玺¹, 马芹¹()

1. 新疆华世丹药物研究有限责任公司, 乌鲁木齐 830011
2. 中山大学化学与化学工程学院, 广州 510275

收稿日期:2013-07-19 出版日期:2014-03-10 发布日期:2019-08-01
作者简介:联系人简介: 马芹, 女, 工程师, 主要从事药物化学研究. E-mail: xjhsd_yys@163.com
基金资助:
国家“重大新药创制”科技重大专项(批准号: 2011ZX09401-007)和国家科技支撑计划(批准号: 2012BAI30B00)资助

Synthesis and Biological Evaluation of 1,2,7,9-Tetrasubstituted Harmine Derivatives as Potential Antitumor Agents^†

GUO Liang¹, CAO Rihui^1,², FAN Wenxi¹, MA Qin^1,^*()

1. Xinjiang Huashidan Pharmaceutical Research Co., Ltd., Urumqi 830011, China
2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275, China

Received:2013-07-19 Online:2014-03-10 Published:2019-08-01
Contact: MA Qin E-mail:xjhsd_yys@163.com
Supported by:
† Supported by the National Science and Technology Major Project of the Ministry of Science and Technology of China(No.2011ZX09401-007) and the National Key Technology Research and Development Program of the Ministry of Science and Technology of China(No.2012BAI30B00).

摘要/Abstract

摘要：

为了寻找高效低毒的抗肿瘤候选化合物, 以去氢骆驼蓬碱为原料, 对β-咔啉环的2-,7-和9-位3个结构位点进行了结构改造, 合成了11个去氢骆驼蓬碱衍生物, 化合物的结构经核磁共振、红外光谱、质谱及元素分析确证. 采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法初步测试了目标化合物体外抗肿瘤(Bel-7402, 786-0, BGC-823, A375, 769-P和MCF7)活性, 结果表明化合物4a, 4b, 8a和8b具有显著的体外抗肿瘤活性.

关键词: 去氢骆驼蓬碱, β-咔啉, 抗肿瘤活性, 构效关系

Abstract:

In order to search for novel candidate compounds endowed with better antitumor activities and less neurotoxicities, a series of harmine derivatives were synthesized by modiflcation of position 2, 7 and 9 of β-carboline nucleus through N9-alkylated, C7-demethylated and C7-phenolic hydroxyl alkylated. C7-demethylation compounds could be easily obtained from the N9-alkylated derivatives using acetic acid and hydrobromic acid as reaction solvent, but N9-arylted derivatives couldn’t get the demethylation compounds in the same way. The N2-quaternarized compounds(4a, 4b, 8a and 8b) were prepared from demethylation compounds(3a, 3b, 7a and 7b) by the addition of benzyl bromide in refluxing ethyl acetate. Eleven target compounds were synthesized and characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR, IR, MS and elemental analysis. All the target compounds were tested for cytotoxic activity against six cancer cell lines including Bel-7402, 786-0, BGC-823, A375, 769-P and MCF7 by methyl thiazolyl tetrazolium(MTT) method in vitro. Structure-activity relationships studies confirmed that N2-quaternarized compounds(4a, 4b, 8a and 8b) had more remarkable cytotoxic activities in vitro than harmine.

Key words: Harmine, β-Carboline, Antitumor activity, Structure-activity relationship

中图分类号:

O626

TrendMD:

郭亮, 曹日晖, 范文玺, 马芹. 1,2,7,9-四取代去氢骆驼蓬碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性. 高等学校化学学报, 2014, 35(3): 518.

GUO Liang, CAO Rihui, FAN Wenxi, MA Qin. Synthesis and Biological Evaluation of 1,2,7,9-Tetrasubstituted Harmine Derivatives as Potential Antitumor Agents^†. Chem. J. Chinese Universities, 2014, 35(3): 518.

图/表 2

参考文献 24

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Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)						Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)
Compd.	Bel-7402		BGC-823	786-0	A375	769-P	MCF7	Bel-7402	BGC-823	786-0	A375	769-P	MCF7
DDP	32.7	21.6	13.1	14.6	18.3	12.4	5	44.2	45.7	18.2	40.9	52.7	60.3
1	54	68	38.3	52.4	43.1	ND	6	29.9	35.1	28.3	75.4	48.3	34.5
2	59.5	62.3	32.5	52.3	32.4	19	7a	34.2	34.5	10.3	39.1	46.7	20.9
3a	76.4	>100	41.7	>100	>100	>100	7b	>100	84.0	32.7	35.7	40.4	33.9
3b	72.5	>100	27.1	>100	>100	ND	8a	5.7	3.9	4.3	4.8	3.9	6.5
4a	<1.4	9.1	1.4	3.4	3.2	9.2	8b	7.5	4.2	2.5	8.6	7.9	9.1
4b	2.2	2.3	<1.3	2.0	3.5	4.7

Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)						Compd.	IC₅₀/(μmol·L^-1)
Compd.	Bel-7402		BGC-823	786-0	A375	769-P	MCF7	Bel-7402	BGC-823	786-0	A375	769-P	MCF7
DDP	32.7	21.6	13.1	14.6	18.3	12.4	5	44.2	45.7	18.2	40.9	52.7	60.3
1	54	68	38.3	52.4	43.1	ND	6	29.9	35.1	28.3	75.4	48.3	34.5
2	59.5	62.3	32.5	52.3	32.4	19	7a	34.2	34.5	10.3	39.1	46.7	20.9
3a	76.4	>100	41.7	>100	>100	>100	7b	>100	84.0	32.7	35.7	40.4	33.9
3b	72.5	>100	27.1	>100	>100	ND	8a	5.7	3.9	4.3	4.8	3.9	6.5
4a	<1.4	9.1	1.4	3.4	3.2	9.2	8b	7.5	4.2	2.5	8.6	7.9	9.1
4b	2.2	2.3	<1.3	2.0	3.5	4.7

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