High-internalization-efficiency Aptamer-based LYTACs Chimera for Enhanced Degradation of Leukemia Cell Membrane Proteins

doi:10.7503/cjcu20260017

Abstract

Abstract:

In this study， we developed a novel bifunctional lysosome-targeting chimera（LYTAC）， designated HG9-10-tri， by covalently conjugating tri-GalNAc（a lysosome-trafficking ligand） to HG9， an aptamer that binds transferrin receptor 1（TfR1/CD71） with high affinity and internalization efficiency. This chimeric molecule was designed to achieve potent and selective degradation of CD71. Following the optimization of the linker length between HG9 and tri-GalNAc， we demonstrated that HG9-10-tri retains unaltered stability and binding affinity for human acute monocytic leukemia（MV4-11） cells while specifically recognizing acute myeloid leukemia（AML） cell lines. Mechanistically， HG9-10-tri engages the asialoglycoprotein receptor（ASGPR） to trigger endocytosis and lysosomal trafficking， resulting in significant downregulation of cell surface CD71 protein levels in a time- and concentration- dependent manner. Functionally， CD71 degradation suppressed MV4-11 cell viability， induced apoptosis， and triggered G1 phase cell cycle arrest. Collectively， these findings establish HG9-10-tri as a promising therapeutic strategy for CD71-overexpressing acute myeloid leukemia.

Key words: CD71, Cell membrane degradation, Lysosome-targeting chimera（LYTACs）, Aptamer, Triacetylgalactosamine（tri-GalNAc）

CLC Number:

TrendMD:

CHEN Zhuoran, GONG Lingyu, AI Lili, ZHANG Peng, ZHOU Yanhua. High-internalization-efficiency Aptamer-based LYTACs Chimera for Enhanced Degradation of Leukemia Cell Membrane Proteins[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(7): 20260017.

Figures/Tables 6

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Aptamer	Sequence
HG9	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCC
XQ2d	GCTCATAGGGTTAGGGGCTGCTGGCCAGATACTCAGATGGTAGGGTTACTATGAGC
HG9⁃5	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTAT
HG9⁃10	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAA
HG9⁃15	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAATTAGG
HG9⁃20	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAATTAGGTTGTA
RS⁃10	ATTCTTCCTGCGCGATTCTGTTCTCTGTATATTCGTCGCTGGTTGG
XQ2d⁃tri	GCTCATAGGGTTAGGGGCTGCTGGCCAGATACTCAGATGGTAGGGTTACTATGAGC

Aptamer	Sequence
HG9	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCC
XQ2d	GCTCATAGGGTTAGGGGCTGCTGGCCAGATACTCAGATGGTAGGGTTACTATGAGC
HG9⁃5	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTAT
HG9⁃10	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAA
HG9⁃15	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAATTAGG
HG9⁃20	GGATAGGGATTCTGTTGGTCGGCTGGTTGGTATCCTTTATGATAATTAGGTTGTA
RS⁃10	ATTCTTCCTGCGCGATTCTGTTCTCTGTATATTCGTCGCTGGTTGG
XQ2d⁃tri	GCTCATAGGGTTAGGGGCTGCTGGCCAGATACTCAGATGGTAGGGTTACTATGAGC