Discovery of CDK2 Inhibitors Based on Machine Learning and Molecular Dynamics Simulations

doi:10.7503/cjcu20240442

Abstract

Abstract:

Four potential cyclin-dependent kinase 2（CDK2） inhibitors were discovered through machine learning and molecular dynamics simulation methods. First， a classification model for CDK2 inhibitors was established using existing large-scale activity databases and machine learning algorithms. The extreme gradient boosting（XGBoost） model with extended-connectivity fingerprints（ECFP6） was used to screen the Enamine database， identifying 1152 novel compounds. These potential compounds were then ranked based on their affinity for CDK2 using molecular docking and scoring functions. The compounds were clustered into four categories using fingerprint clustering methods， and one compound with a high docking score was selected from each category. Subsequently， the four selected compounds underwent drug-likeness analysis and molecular dynamics simulations. The four potential CDK2 inhibitors（Z1766368563， Z363564868， Z1891240670 and Z2701273053） demonstrated good drug-likeness properties and high binding free energy in molecular dynamics simulation results. The findings suggest that these four compounds can serve as lead compounds for subsequent modification and optimization as CDK2 inhibitors.

Key words: Cyclin-dependent kinase 2（CDK2） inhibitor, Machine learning, Molecular dynamics, Binding free energy

CLC Number:

O641

TrendMD:

TAN Yingjia, CHEN Liang, LIU Yulin, NA Risong, ZHAO Xi. Discovery of CDK2 Inhibitors Based on Machine Learning and Molecular Dynamics Simulations[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(3): 20240442.

Figures/Tables 11

Table 1 Performance of CDK2 inhibitor machine learning algorithm on validation set

Model	Feature	AUC（%）	ACC（%）	MCC（%）	SE（%）	SP（%）
RF	MACCS	91.73	84.55	69.16	82.53	86.57
	ECFP6	93.80	86.80	74.23	82.37	91.22
XGBoost	MACCS	86.00	77.14	55.02	84.17	70.16
	ECFP6	94.14	88.20	76.65	88.58	90.81
GAT	Graph	90.53	73.56	55.16	92.17	57.63
GCN	Graph	91.53	83.10	64.17	75.36	87.42
Attentive FP	Graph	93.11	86.99	71.13	88.13	86.99
Mean value		91.55	82.91	66.50	84.76	81.54
Variance		6.58	26.17	65.30	25.75	138.63

Table 2 Performance of CDK2 inhibitor machine learning algorithm in the test set

Model	Feature	AUC（%）	ACC（%）	MCC（%）	SE（%）	SP（%）
RF	MACCS	90.85	83.14	66.21	81.88	84.39
RF	ECFP6	93.80	86.00	72.55	79.76	91.77
XGBoost	MACCS	91.31	84.20	68.15	84.65	83.75
XGBoost	ECFP6	93.56	87.93	73.37	88.28	89.58
GAT	Graph	90.67	75.49	52.85	94.58	56.40
GCN	Graph	91.00	81.30	63.72	73.75	88.72
Attentive FP	Graph	92.34	85.96	70.73	87.63	86.45
Mean value		91.93	83.43	66.80	84.36	83.01
Variance		1.48	14.50	42.56	38.64	124.98

Table 3 Chemoid-like analysis of the four chosen compounds

Compound	MW	HBD	HBA	TPSA/nm²	GI absorption	QED	lgP
Z1766368563	391.3	2	7	0.717	High	0.648	4.487
Z363564868	419.4	2	4	0.872	High	0.630	3.360
Z1891240670	393.4	0	7	0.958	High	0.528	2.415
Z2701273053	368.4	0	6	0.820	High	0.475	5.003

Table 4 Binding free energy of the four complex systems

System	$∆ E e l e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ E v d W$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G P B$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G S A$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G v$ / （kJ·mol^-1）	$T ∆ S$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G b i n d$ / （kJ·mol^-1）
Z1766368563⁃CDK2	-29.73	-200.10	136.64	-26.58	107.06	-226.68	-25.31	-94.31
Z1891240670⁃CDK2	-16.50	-197.78	145.86	-21.99	129.36	-219.77	-22.70	-64.63
Z363564868⁃CDK2	-49.71	-221.21	172.86	-27.24	123.15	-248.45	-40.61	-81.42
Z2701273053⁃CDK2	-39.14	-247.72	160.61	-25.15	121.47	-272.86	-18.79	-132.60

Table 4 Binding free energy of the four complex systems

System	$∆ E e l e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ E v d W$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G P B$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G S A$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G e$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G v$ / （kJ·mol^-1）	$T ∆ S$ / （kJ·mol^-1）	$∆ G b i n d$ / （kJ·mol^-1）
Z1766368563⁃CDK2	-29.73	-200.10	136.64	-26.58	107.06	-226.68	-25.31	-94.31
Z1891240670⁃CDK2	-16.50	-197.78	145.86	-21.99	129.36	-219.77	-22.70	-64.63
Z363564868⁃CDK2	-49.71	-221.21	172.86	-27.24	123.15	-248.45	-40.61	-81.42
Z2701273053⁃CDK2	-39.14	-247.72	160.61	-25.15	121.47	-272.86	-18.79	-132.60

Table 5 Hydrogen bond occupancy in simulation time

Compound	HBD	HBA	Occupancy（%）
Z1766368563	Lys33⁃Side⁃NZ	Mol299⁃Side⁃O2	18.99
	Asp145⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O2	17.59
	Mol299⁃Side⁃O3	Val64⁃Main⁃O	12.44
Z2701273053	Asp145⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O1	74.61
	Lys33⁃Side⁃NZ	Mol299⁃Side⁃O2	28.97
	Ile52⁃Main⁃CA	Mol299⁃Side⁃F	21.44
Z363564868	Mol299⁃Side⁃N3	Asp86⁃Side⁃OD1	94.30
	Mol299⁃Side⁃N3	Asp86⁃Side⁃CG	32.38
	Glu12⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃O1	11.34
Z1891240670	Glu12⁃Main⁃N	Mol299⁃Side⁃N2	67.23

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