Interaction Mechanism of the Natural Product Falcarindiol and Human GABAA Receptor

doi:10.7503/cjcu20220500

Abstract

Abstract:

Falcarindiol is a natural polyacetylene alcohol compound that has demonstrated anti-inflammatory， neurological and potentially anticancer properties， and modulates the activity of the γ-aminobutyric acid type A（GABA_A） receptor which is an important therapeutic target for neurological disorders in humans， but the mechanism of action is not clear. In this paper， the binding mode and dynamic properties of falcarindiol acting on GABA_A receptor were investigated by molecular dynamics simulation， umbrella sampling simulations， binding free energy calculations and molecular docking， and determined that all three effective binding sites have antagonistic effects on this receptor. This work will provide a theoretical basis for the subsequent study of the effects of polyethynyl alcohol analogues on GABA_A receptors and the corresponding drug development.

Key words: Falcarindiol, γ-Aminobutyric acid type A（GABA_A） receptor, Molecular dynamics simulation, Antagonism

CLC Number:

O641

TrendMD:

SHEN Qi, CHEN Haiyao, GAO Denghui, ZHAO Xi, NA Risong, LIU Jia, HUANG Xuri. Interaction Mechanism of the Natural Product Falcarindiol and Human GABA_A Receptor[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2023, 44(2): 20220500.

Figures/Tables 10

References 49

1	Hsu Y. T.， Chang Y. G.， Chern Y.， Roy. Soc. Open Biol.， 2018， 8（12）， 180165
2	O’Gorman Tuura R. L.， Baumann C. R.， Baumann⁃Vogel H.， Parkinsonism Relat. D， 2018， 54—60
3	Dutar P.， Villette V.， Curr. Alzheimer Res.， 2017， 14（1）， 30—39
4	Garret M.， Du Z.， Chazalon M.， Cho Y. H.， Baufreton J.， CNS Neurosci. Ther.， 2018，292—300
5	Takács V. T.， Cserép C.， Schlingloff D.， Pósfai B.， Szőnyi A.， Sos K. E.， Környei Z.， Dénes Á.， Gulyás A. I.， Freund T. F.， Nyiri G.， Nat. Commun.， 2018， 9（1）， 2848
6	Olsen R. W.， Sieghart W.， Neuropharmacology， 2009， 56（1）， 141—148
7	Scott S.， Aricescu A. R.， Curr. Opin. Struc. Biol.， 2019， 54， 189—197
8	Miller P. S.， Aricescu A. R.， Nature， 2014， 512（7514）， 270—275
9	Masiulis S.， Desai R.， Uchański T.， Uchański T.， Martin I. S.， Laverty D.， Karia D.， Malinauskas T.， Zivanov J.， Pardon E.， Kotecha A.， Steyaert J.， Miller K. W.， Aricescu A. R.， Nature， 2019， 565（7740）， 454—459
10	Adamiker D.， Hoger H.， Fuchs K.， Ebert V.， Tretter V.， Jechlinger M.， Sieghart W.， Neurochem. Int.， 1999， 34（5）， 379—385
11	Sieghart W.， Adv. Pharmacol.， 2015， 72， 53—96
12	Jansen M.， Nature， 2019， 565（7740）， 436—438
13	Zhu S.， Noviello C. M.， Teng J.， Walsh Richard M. Jr.， Kim J.， Hibbs R.， Nature， 2018， 559（7712）， 67—72
14	Luscher B.， Fuchs T.， Kilpatrick C. L.， Neuron， 2011， 70（3）， 385—409
15	Lee M. R.， Dukan E.， Milne I.， J. Roy. Coll. Phys. Edinb.， 2020， 50（1）， 80—86
16	Minto R. E.， Blacklock B. J.， Prog. Lipid Res.， 2008， 47（4）， 233—306
17	Leung W.， Zheng H.， Huen M.， Law S.， Xue H.， Prog. Neuro⁃Psychoph.， 2003， 27（5）， 775—779
18	Halbsguth C.， Meissner O.， Hberlein H.， Planta Med.， 2003， 69（4）， 305—309
19	Zaugg J.， Baburin I.， Strommer B.， Kim H.， Hering S.， J. Nat. Prod.， 2010， 73（2）， 185—191
20	Leidenheimer B.， Neuropharmacology， 1998， 383—390
21	Alali F. Q.， El⁃Elimat T.， Li C.， Qandil A.， Alkofahi A.， Tawaha K.， Burgess J. P.， Nakanishi Y.， Kroll D. J.， Navarro H. A.， J. Nat. Prod.， 2005， 68（2）， 173—178
22	Uwai K.， Ohashi K.， Takaya Y.， Ohta T.， Tadano T.， Kisara K.， Shibusawa K.， Sakakibara R.， Oshima Y.， J. Med. Chem.， 2000， 43（23）， 4508—4515
23	Kessler A.， Sahin⁃Nadeem H.， Lummis S.， Weigel I.， Villmann C.， Mol. Nutr. Food Res.， 2014， 58（4）， 851—862
24	Zhao X. Y.， Wang Y.， Li Y.， Chen X. Q.， Yang H. H.， Yue J. M.， Hu G. Y.， Neurosci. Lett.， 2003， 337（1）， 33—36
25	Eder C.， Schupp P.， Proksch P.， Wray V.， Steube K.， Müller C. E.， Frobenius W.， Herderich M.， Soest R. W.， J. Nat. Prod.， 1998， 61（2）， 301—305
26	Jin H. R.， Zhao J.， Zhang Z.， Liao Y.， Wang C. Z.， Huang W. H.， Li S. P.， He T. C.， Yuan C. S.， Du W.， Cell Death Dis.， 2012， 3（8）， e376
27	Kobaek⁃Larsen M.， Notabi M. K.， El⁃Houri R. B.， Christensen L. P.， Al⁃Najami I.， Fretté X.， Baatrup G.， Nutrients， 2019， 11（9）， 2223
28	Frisch M. J.， Trucks G. W.， Schlegel J.， Scuseria G. E.， Robb M. A.， Cheeseman J. R.， Schlegel H. B.， Scalmani G.， Barone V.， Mennucci B.， Petersson G. A.， Nakatsuji H.， Caricato M.， Li X.， Hratchian H. P.， Izmaylov A. F.， Bloino J.， Zheng G.， Sonnenberg J. L.， Hada M.， Ehara M.， Toyota K.， Fukuda R.， Hasegawa J.， Ishida M.， Nakajima T.， Honda Y.， Kitao O.， Nakai H.， Vreven T.， Montgomery J. A. Jr.， Peralta J. E.， Ogliaro F.， Bearpark M.， Heyd J. J.， Brothers E.， Kudin K. N.， Staroverov V. N.， Kobayashi R.， Normand J.， Raghavachari K.， Rendell A.， Burant J. C.， Iyengar S. S.， Tomasi J.， Cossi M.， Rega N.， Millam N. J.， Klene M.， Knox J. E.， Cross J. B.， Bakken V.， Adamo C.， Jaramillo J.， Gomperts R.， Stratmann R. E.， Yazyev O.， Austin A. J.， Cammi R.， Pomelli C.， Ochterski J. W.， Martin R. L.， Morokuma K.， Zakrzewski V. G.， Voth G. A.， Salvador P.， Dannenberg J. J.， Dapprich S.， Daniels A. D.， Farkas Ö.， Foresman J. B.， Ortiz J. V.， Cioslowski J.， Fox D. J.， Gaussian 09， Revision A.1， Gaussian Inc.， Wallingford CT， 2009
29	Kozakov D.， Grove L. E.， Hall D. R.， Bohnuud T.， Mottarella S.， Luo L.， Xia B.， Beglov D.， Vajda S.， Nat. Protoc.， 2015， 10（5）， 733—755
30	Trott O.， Olson A. J.， Trott O.， Olson A. J.， J. Comput. Chem.， 2009， 31（2）， 455—461
31	Olsson M. H. M.， Søndergaard C. R.， Rostkowski M.， Jensen J. H.， J. Chem. Theory. Comput.， 2011， 7（2）， 525—537
32	Schmidt T. H.， Kandt C.， J. Chem. Inf. Model.， 2012， 52（10）， 2657—2669
33	Schmid N.， Eichenberger A. P.， Choutko A.， Riniker S.， Winger M.， Mark A. E.， Gunsteren W. F. V.， Eur. Biophys. J.， 2011， 40（7）， 843—856
34	Hess B.， Bekker H.， Berendsen H. J.， Fraaije J. G.， J. Comput. Chem.， 1997， 18（12）， 1463—1472
35	Darden T.， York D.， Pedersen L.， J. Chem. Phys.， 1993， 98（12）， 10089—10092
36	Kutzner C.， Páll S.， Fechner M.， Esztermann A.， Groot B.， Grubmüller H.， J. Comput. Chem.， 2019， 40（27）， 2418—2431
37	Humphrey W.， Dalke A.， Schulten K.， J. Mol. Graphics， 1996， 14（1）， 33—38
38	Delano W. L.， Proteins.， 2002， 30， 442—454
39	Alpeshkumar K. M.， J. Chem. Theory. Comput.， 2011， 7（12）， 4026—4037
40	Haefely W. E.， Eur. Arch. Psy. N.， 1989， 238（5/6）， 294—301
41	Wei W.， J. Neurosci.， 2004， 24（38）， 8379—8382
42	Li G. D.， Chiara D. C.， Cohen J. B.， J. Biol. Chem.， 2010， 285（12）， 8615—8620
43	Maldifassi M. C.， Baur R.， Sigel E.， Neuropharmacology， 2016， 105， 207—214
44	Ticku M. K.， Olsen R. W.， Brain Res. Bull.， 1980， 5， 213—216
45	Mortensen M.， Patel B.， Smart T.， Front. Cell. Neurosci.， 2012， 6， 1
46	Valdés⁃Tresanco M. S.， Valdés⁃Tresanco M. E.， Valiente P. A.， Moreno E.， J. Chem. Theory. Comput.， 2021， 17（10）， 6281—6291
47	Elgarf A. A.， Siebert D. C. B.， Steudle F.， Draxler A.， Li G.， Huang S.， Cook J. M.， Ernst M.， Scholze P.， ACS Chem. Biol.， 2018， 13（8）， 2033—2039
48	Baumann S. W.， Baur R.， Sigel E.， J. Neurosci.， 2003， 23（35）， 11158—11166
49	Grant B. J.， Rodrigues A. P.， Elsawy K. M.， McCammon J. A.， Caves L. S. D.， Bioinformatics， 2006， 22（21）， 2695—2696

Site	GABA	FAD⁃2	FAD⁃3	FAD⁃4	FAD⁃5	FAD⁃6	FAD⁃7
1	30 ns	10 ns	5 ns	80 ns	20 ns	50 ns	5 ns
2	200 ns	30 ns	15 ns	105 ns	50 ns	100 ns	8 ns

Site	GABA	FAD⁃2	FAD⁃3	FAD⁃4	FAD⁃5	FAD⁃6	FAD⁃7
1	30 ns	10 ns	5 ns	80 ns	20 ns	50 ns	5 ns
2	200 ns	30 ns	15 ns	105 ns	50 ns	100 ns	8 ns

Species	∆E_ele/ （kJ·mol^-1）	∆E_vdw/ （kJ·mol^-1）	∆G_PB/ （kJ·mol^-1）	∆G_SA/ （kJ·mol^-1）	∆G_polar/ （kJ·mol^-1）	∆G_nonpolar/ （kJ·mol^-1）	T∆S/ （kJ·mol^-1）	∆G_bind/ （kJ·mol^-1）
FAD⁃1（γ2+/β2-）	-118.378	-99.604	173.117	-20.974	54.739	-120.579	51.534	-14.305
FAD⁃2（α1+/γ2-）	-101.399	-153.113	168.678	-22.192	67.279	-174.176	27.221	-80.806
FAD⁃3（α1+/β2-）	-120.052	-125.934	197.071	-21.564	77.019	-147.499	16.983	-53.497
FAD⁃4（β2+/α1-）	-159.712	-101.604	223.961	-20.456	64.250	-122.060	12.631	-45.179
FAD⁃5（β2+/α1-）	-64.283	-167.406	115.817	-22.903	51.534	-190.309	19.761	-119.014
FAD⁃6（β2+/α1-）	-31.275	-150.114	95.374	-23.242	64.099	-173.356	9.033	-100.224
FAD⁃7（Pore）	-31.966	-160.561	81.220	-22.782	49.254	-183.340	12.602	-121.487

Species	∆E_ele/ （kJ·mol^-1）	∆E_vdw/ （kJ·mol^-1）	∆G_PB/ （kJ·mol^-1）	∆G_SA/ （kJ·mol^-1）	∆G_polar/ （kJ·mol^-1）	∆G_nonpolar/ （kJ·mol^-1）	T∆S/ （kJ·mol^-1）	∆G_bind/ （kJ·mol^-1）
FAD⁃1（γ2+/β2-）	-118.378	-99.604	173.117	-20.974	54.739	-120.579	51.534	-14.305
FAD⁃2（α1+/γ2-）	-101.399	-153.113	168.678	-22.192	67.279	-174.176	27.221	-80.806
FAD⁃3（α1+/β2-）	-120.052	-125.934	197.071	-21.564	77.019	-147.499	16.983	-53.497
FAD⁃4（β2+/α1-）	-159.712	-101.604	223.961	-20.456	64.250	-122.060	12.631	-45.179
FAD⁃5（β2+/α1-）	-64.283	-167.406	115.817	-22.903	51.534	-190.309	19.761	-119.014
FAD⁃6（β2+/α1-）	-31.275	-150.114	95.374	-23.242	64.099	-173.356	9.033	-100.224
FAD⁃7（Pore）	-31.966	-160.561	81.220	-22.782	49.254	-183.340	12.602	-121.487

[1]	LI Jichen, CAI Shanshan, PENG Jubo, LI Hongfei, DUAN Xiaozheng. Molecular Dynamics Simulation of Structural Variations of Ionic Polymeric Vesicles under Electric Field [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2023, 44(2): 20220553.
[2]	GAO Zhiwei, LI Junwei, SHI Sai, FU Qiang, JIA Junru, AN Hailong. Analysis of Gating Characteristics of TRPM8 Channel Based on Molecular Dynamics [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(6): 20220080.
[3]	HU Bo, ZHU Haochen. Dielectric Constant of Confined Water in a Bilayer Graphene Oxide Nanosystem [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(2): 20210614.
[4]	ZHANG Mi, TIAN Yafeng, GAO Keli, HOU Hua, WANG Baoshan. Molecular Dynamics Simulation of the Physicochemical Properties of Trifluoromethanesulfonyl Fluoride Dielectrics [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(11): 20220424.
[5]	LI Congcong, LIU Minghao, HAN Jiarui, ZHU Jingxuan, HAN Weiwei, LI Wannan. Theoretical Study of the Catalytic Activity of VmoLac Non-specific Substrates Based on Molecular Dynamics Simulations [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(8): 2518.
[6]	LEI Xiaotong, JIN Yiqing, MENG Xuanyu. Prediction of the Binding Site of PIP₂ in the TREK-1 Channel Based on Molecular Modeling [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(8): 2550.
[7]	ZENG Yonghui, YAN Tianying. Vibrational Density of States Analysis of Proton Hydration Structure [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(6): 1855.
[8]	QI Renrui, LI Minghao, CHANG Hao, FU Xueqi, GAO Bo, HAN Weiwei, HAN Lu, LI Wannan. Theoretical Study on the Unbinding Pathway of Xanthine Oxidase Inhibitors Based on Steered Molecular Dynamics Simulation [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(3): 758.
[9]	LIU Aiqing, XU Wensheng, XU Xiaolei, CHEN Jizhong, AN Lijia. Molecular Dynamics Simulation of Polymer/rod Nanocomposite [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(3): 875.
[10]	QU Siying, XU Qin. Different Roles of Some Key Residues in the S4 Pocket of Coagulation Factor Xa for Rivaroxaban Binding ^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(9): 1918.
[11]	MA Yucong, FAN Baomin, WANG Manman, YANG Biao, HAO Hua, SUN Hui, ZHANG Huijuan. Two-step Preparation of Trazodone and Its Corrosion Inhibition Mechanism for Carbon Steel [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(8): 1706.
[12]	ZHANG Zhang,WANG Dong,WANG Xiaolei,XU Yan. Regulation of Ester Synthesis Activity of Rhizopus chinensis Lipase^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(4): 747.
[13]	MA Lan,RONG Jingjing,ZHU Youliang,HUANG Yineng,SUN Zhaoyan. Simulation on the Dynamic Process of Formation of Particle Cluster by Generalized Exponential Model^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(1): 195.
[14]	ZHU Jingxuan,YU Zhengfei,LIU Ye,ZHAN Dongling,HAN Jiarui,TIAN Xiaopian,HAN Weiwei. Exploration of Increasing the Non-specificity Substrates Activity for the Phosphotriesterase-like Lactonase Using Molecular Dynamics Simulations^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(1): 138.
[15]	WU Hongmei,LI Huiting,LI Yongcheng,WANG Hongqing,WANG Meng. Using Group Contribution Method and Molecular Dynamics to Predict the Glass Transition Temperature of Poly(p-phenylene isophthalamide)^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2019, 40(1): 180.