High-throughput Virtual Screening of CDK2/Cyclin A2 Target Inhibitors

doi:10.7503/cjcu20210405

Abstract

Abstract:

Abnormal expression of CDK2/Cyclin A2 protein is closely related to the occurrence of breast cancer， oral cancer， and esophageal squamous cell carcinoma. The binding pocket of CDK2/Cyclin A2 complex protein is different from that of CDK2 monomer. So far， no inhibitor that targeting CDK2/Cyclin A2 protein has been approved clinically. In order to obtain the high-efficiency inhibitor towards CDK2/Cyclin A2， the high-throughput virtual screening was performed among approximately 900000 molecules based on the three databases including DrugBank， ChEMBL and TCM@Taiwan. The 10 inhibitor molecules reported experimentally were used for pharmacophore models， to screen for hit molecules in above databases by means of docking， ADME， clustering analysis， toxicity prediction. Furthermore， 3 lead molecules including DrugBank-2004， DrugBank-583 and ChEMBL-7122 were screened out after moleculor dynamics（MD） simulation， bin- ding free energy calculation and average non-covalent interaction（aNCI） analysis， which are superior to Roscovitine because of the stronger electrostatic interaction. Moreover， as the result of the larger binding pocket than CDK2， the moderation of repulsion between lead molecules and target residues of Lys33， Asp86， Lys129 and Asp145 is achieved， and thus leading to greater binding free energies. The present work will provide a theoretical basis for the experimental research in the future.

Key words: CDK2/Cyclin A2, Molecular simulation, High-throughput virtual screening, Inhibitor, Free energy decomposition （Ed.： Y, K, S）

CLC Number:

O641

TrendMD:

YE Chenghao, LIANG Heng, LI Enmin, XU Liyan, LI Peng, CHEN Guanghui. High-throughput Virtual Screening of CDK2/Cyclin A2 Target Inhibitors[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(10): 3135.

Figures/Tables 7

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Species	Docking score
Species	（-19.1， -23.9）	（-23.9， -28.7）
Count of molecules by XGBoost predicted	367	133
Count of molecules by docking verified	405	95

Species	Docking score
Species	（-19.1， -23.9）	（-23.9， -28.7）
Count of molecules by XGBoost predicted	367	133
Count of molecules by docking verified	405	95

Compound	E_vDW^a/（kJ·mol^-1）	E_ele^b/（kJ·mol^-1）	G_PB^c /（kJ·mol^-1）	G_nonpolar^d/（kJ·mol^-1）	G_bind^e /（kJ·mol^-1）
DrugBank?2004	-212.0	-76.7	151.8	-19.8	-157.0
DrugBank?583	-191.2	-115.9	182.4	-20.6	-145.3
ChEMBL?7122	-215.3	-142.0	226.1	-19.1	-150.6
Roscovitine	-200.0	-57.4	154.4	-20.6	-123.6

Compound	E_vDW^a/（kJ·mol^-1）	E_ele^b/（kJ·mol^-1）	G_PB^c /（kJ·mol^-1）	G_nonpolar^d/（kJ·mol^-1）	G_bind^e /（kJ·mol^-1）
DrugBank?2004	-212.0	-76.7	151.8	-19.8	-157.0
DrugBank?583	-191.2	-115.9	182.4	-20.6	-145.3
ChEMBL?7122	-215.3	-142.0	226.1	-19.1	-150.6
Roscovitine	-200.0	-57.4	154.4	-20.6	-123.6

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