新型Src激酶抑制剂对APP/PS1小鼠的神经保护作用

doi:10.7503/cjcu20260242

摘要/Abstract

摘要：

研究了Src酪氨酸蛋白激酶抑制剂Y-11对转基因小鼠APP/PS1的神经保护作用. 结果表明， Y-11的给药可以显著改善阿尔茨海默病（AD）小鼠的认知功能障碍，降低大脑中AD病理相关蛋白的表达. 同时， Y-11通过抑制胶质细胞激活，增加突触蛋白水平，减轻神经炎症并缓解突触功能的障碍. 以上研究表明， Y-11具有对AD的神经保护作用，为Src抑制剂治疗AD提供了理论基础.

关键词: Src激酶抑制剂, 阿尔茨海默病, 1, 3-硒唑-5-甲酰胺衍生物

Abstract:

This study was designed to explore the neuroprotective potential of Y-11， a Src tyrosine kinase inhibitor， in transgenic APP/PS1 mice. Administration of Y-11 to these mice resulted in a marked amelioration of cognitive deficits characteristic of Alzheimer’s disease（AD）， along with a reduction in the expression levels of AD-related pathological proteins within the brain. Meanwhile， Y-11also attenuated neuroinflammation and synaptic dysfunction by inhibiting glial cell activation， and restored synaptic protein levels. In summary， the results suggested that Y-11 had neuroprotective effects on AD mice， provided a theoretical basis on the potential therapeutic application of Src kinase inhibitors in Alzheimer’s disease.

Key words: Src kinase inhibitor, Alzheimer’s disease（AD）, 1, 3-Selenazole-5-formamide derivate

中图分类号:

O626.2

TrendMD:

罗蕊, 张芯玮, 刘洋, 王磊, 吴小君, 肖军海, 林凤. 新型Src激酶抑制剂对APP/PS1小鼠的神经保护作用. 高等学校化学学报, 2026, 47(11): 20260242.

LUO Rui, ZHANG Xinwei, LIU Yang, WANG Lei, WU Xiaojun, XIAO Junhai, LIN Feng. Neuroprotective Effects of Novel Src Kinase Inhibitor on APP/PS1 Mice. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(11): 20260242.

图/表 6

Table 1 Inhibition rates of Y-11 compound on tyrosine kinase activity(%)*

Enzyme	KDR	C⁃kit	Src	EGFR	Erb⁃b2	FGFR1	FGFR2
Y11（10^-5 mol/L）	42.5	80.2	98.7	61.6	14.2	64.2	28.9
Positive drug	80.1	82.5	82.2	82.0	80.0	73.6	－

Fig.1 H&E staining results of mouse organsNote： 40×； scale bar： 500 μm.

Fig.2 Y⁃11 Alleviate cognitive impairment in APP/PS1 mice（A） The path tracings on the testing day in the Morris water maze；（B） the escape latency on the 4 training days and the last fifth day；（C） the number of crossing the platform and ratio time（D） spend in target quadrant on the testing day of MWM test；（E） the path tracings in the Y maze test；（F） the testing latency in the Y maze test；（G） recognition index in New Object recognition test；（H） the number of center entries in open field test and （I） the path tracings. Data are expressed as the mean±SEM（n=6）. *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001. WT， wild-type group.

Fig.3 Y⁃11 improved pathological alterations in the brain of APP/PS1 miceImmunohistochemistry of Aβ plaque（A） and p-Tau （B） in the hippocampus（the arrow indicates the positive area. Up： 40×； scale bar： 200 μm； Down： 200×； scale bar： 50 μm； n=6）；（C） quantitative analysis of Aβ plaque from the immunohistochemistry section（A）；（D） quantitative analysis of p-Tau from the immunohistochemistry section（B）；（E—H） western blots and quantitative analysis of Aβ， p-Tau， Tau in hippocampus of mice. Data represents mean±SEM（n=6）. *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001， ****p<0.0001.

Fig.4 Y⁃11 relieved neuroinflammation and restored the function of neuronsImmunolabeling for GFAP（A） or Iba1（B） in the hippocampus of mice （The arrow indicates the positive area. Up： 40×； scale bar： 200 μm； Down： 200×； scale bar： 50 μm， n=6）；（C） quantitative analysis of GFAP from the immunohistochemistry section（A）；（D） quantitative analysis of Iba1 from the immunohistochemistry section（B）. Data represents mean±SEM. **p<0.01， ***p<0.001， ****p<0.0001.

Fig.5 Y⁃11 effectively improved synaptic plasticity and function（A） Western blots and quantitative analysis of PSD95， Syn， p-SFK and p-NMDAR in hippocampus of mice；（B）—（E） quantification of the western blot of PSD95， Syn， p-SFK and p-NMDAR， respectively. Data represents mean±SEM（n=6）. *p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001， ****p<0.0001.

参考文献 44

[1]	Rostagno A. A.， Int. J. Mol. Sci.， 2022， 24（1）， 107
[2]	Baviskar P. S.， Mahajan H. S.， Ageing Research Reviews， 2026， 114， 102990
[3]	Cai Y.， Liu J.， Wang B.， Sun M.， Yang H.， Front. Immunol.， 2022， 13， 856376
[4]	Briggs R.， Kennelly S. P.， O'neill D.， Clin. Med. （Lond）， 2016， 16（3）， 247—253
[5]	Manning G.， Whyte D. B.， Martinez R.， Hunter T.， Sudarsanam S.， Science， 2002， 298（5600）， 1912—1934
[6]	Hubbard S. R.， Till J. H.， Annu. Rev. Biochem.， 2000， 69， 373—398
[7]	Nygaard H. B.， Biol. Psychiatry， 2018， 83（4）， 369—376
[8]	Dhawan G.， Floden A. M.， Combs C. K.， Neurobiol. Aging， 2012， 33（10）， 2247—2261
[9]	Socodato R.， Portugal C. C.， Domith I.， Oliveira N. A.， Coreixas V. S.， Loiola E. C.， Martins T.， Santiago A. R.， Paes⁃De⁃Carvalho R.， Ambrósio A. F.， Relvas J. B.， Glia， 2015， 63（3）， 497—511
[10]	Hennequin L. F.， Allen J.， Breed J.， Curwen J.， Fennell M.， Green T. P.， Lambert⁃Van Der Brempt C.， Morgentin R.， Norman R. A.， Olivier A.， Otterbein L.， Plé P. A.， Warin N.， Costello G.， J. Med. Chem.， 2006， 49（22）， 6465—6488
[11]	Chiu L. Y.， Hsin I. L.， Tsai J. N.， Chen C. J.， Ou C. C.， Wu W. J.， Sheu G. T.， Ko J. L.， J. Cell Physiol.， 2021， 236（2）， 1148— 1157
[12]	Ramos R.， Vale N.， Int. J. Mol. Sci.， 2024， 25（8）， 4565
[13]	Nygaard H. B.， Wagner A. F.， Bowen G. S.， Good S. P.， Macavoy M. G.， Strittmatter K. A.， Kaufman A. C.， Rosenberg B. J.， Sekine⁃Konno T.， Varma P.， Chen K.， Koleske A. J.， Reiman E. M.， Strittmatter S. M.， Van Dyck C. H.， Alzheimers Res. Ther.， 2015， 7（1）， 35
[14]	Wu P.， Nielsen T. E.， Clausen M. H.， Trends Pharmacol. Sci.， 2015， 36（7）， 422—439
[15]	Tang S. J.， Fesharaki⁃Zadeh A.， Takahashi H.， Nies S. H.， Smith L. M.， Luo A.， Chyung A.， Chiasseu M.， Strittmatter S. M.， Acta Neuropathol. Commun.， 2020， 8（1）， 96
[16]	Kaufman A. C.， Salazar S. V.， Haas L. T.， Yang J.， Kostylev M. A.， Jeng A. T.， Robinson S. A.， Gunther E. C.， Van Dyck C. H.， Nygaard H. B.， Strittmatter S. M.， Ann. Neurol.， 2015， 77（6）， 953—971
[17]	Wang H.， Yue Y.， Zhao H.， Wu H.， Jiang K.， Li S.， Zhao M.， Lin F.， Neurotox Res.， 2021， 39（3）， 841—850
[18]	Wang H. Y.， Study on the Inhibitory Effects of Src Inhibitor on Aβ Toxicity in AD C.elegans and its Mechanism， Jilin University， Changchun， 2019
	王慧莹. Src抑制剂对AD线虫Aβ毒性的抑制作用及其机制研究，长春：吉林大学， 2019
[19]	Yu H. X.， The design， Synthesis and Screening on Overriding Resistance of Bcr⁃Abl Selectivity Inhibitors， Guangxi University， Nanning， 2006
	于海侠. 抗耐药作用的Bcr⁃Abl选择性抑制剂的设计、合成与筛选，南宁：广西大学， 2006
[20]	Kong F.， Jiang X.， Wang R.， Zhai S.， Zhang Y.， Wang D.， J. Neuroinflammation， 2020， 17（1）， 305
[21]	Guo X.， Wen S.， Wang J.， Zeng X.， Yu H.， Chen Y.， Zhu X.， Xu L.， Phytomedicine， 2024， 130， 155705
[22]	Duyvestyn J. M.， Taylor S. J.， Dagger S. A.， Langdon W. Y.， Exp. Hematol.， 2016， 44（5）， 410—421
[23]	Lagas J. S.， Van Waterschoot R. A.， Van Tilburg V. A.， Hillebrand M. J.， Lankheet N.， Rosing H.， Beijnen J. H.， Schinkel A. H.， Clin. Cancer Res.， 2009， 15（7）， 2344—2351
[24]	Vorhees C. V.， Williams M. T.， Nat. Protoc.， 2006， 1（2）， 848—858
[25]	Prieur E. A. K.， Jadavji N. M.， Bio. Protoc.， 2019， 9（3）， e3162
[26]	Golden R. K.， Dilger R. N.， Front. Behav. Neurosci.， 2024， 18， 1434489
[27]	Bierman E. J.， Comijs H. C.， Jonker C.， Beekman A. T.， Dement. Geriatr. Cogn. Disord.， 2007， 24（3）， 213—219
[28]	Kosel F.， Pelley J. M. S.， Franklin T. B.， Neurosci. Biobehav. Rev.， 2020， 112， 634—647
[29]	Pentkowski N. S.， Rogge⁃Obando K. K.， Donaldson T. N.， Bouquin S. J.， Clark B. J.， Neurosci. Biobehav. Rev.， 2021， 127， 647—658
[30]	Liu D. Z.， Neural. Regen. Res.， 2017， 12（6）， 910—911
[31]	Zheng Q.， Wang X.， Protein & Cell， 2025， 16（2）， 83—120
[32]	Meur S.， Karati D.， Mol. Neurobiol.， 2025， 62（1）， 643—660
[33]	Um J. W.， Nygaard H. B.， Heiss J. K.， Kostylev M. A.， Stagi M.， Vortmeyer A.， Wisniewski T.， Gunther E. C.， Strittmatter S. M.， Nat. Neurosci.， 2012， 15（9）， 1227—1235
[34]	Iannuzzi F.， Sirabella R.， Canu N.， Maier T. J.， Annunziato L.， Matrone C.， Cells， 2020， 9（8）， 1807
[35]	Lee G.， Thangavel R.， Sharma V. M.， Litersky J. M.， Bhaskar K.， Fang S. M.， Do L. H.， Andreadis A.， Van Hoesen G.， Ksiezak⁃Reding H.， J. Neurosci.， 2004， 24（9）， 2304—2312
[36]	Brier M. R.， Gordon B.， Friedrichsen K.， Mccarthy J.， Stern A.， Christensen J.， Owen C.， Aldea P.， Su Y.， Hassenstab J.， Cairns N. J.， Holtzman D. M.， Fagan A. M.， Morris J. C.， Benzinger T. L.， Ances B. M.， Sci. Transl. Med.， 2016， 8（338）， 338ra366
[37]	Zhang P.， Kishimoto Y.， Grammatikakis I.， Gottimukkala K.， Cutler R. G.， Zhang S.， Abdelmohsen K.， Bohr V. A.， Misra Sen J.， Gorospe M.， Mattson M. P.， Nat. Neurosci.， 2019， 22（5）， 719—728
[38]	Gurbani D.， Du G.， Henning N. J.， Rao S.， Bera A. K.， Zhang T.， Gray N. S.， Westover K. D.， Front. Mol. Biosci.， 2020， 7， 81
[39]	Dhawan G.， Combs C. K.， J. Neuroinflammation， 2012， 9， 117
[40]	Bai Y. W.， Yang Q. H.， Chen P. J.， Wang X. Q.， Front. Immunol.， 2023， 14， 1172293
[41]	Park M. N.， Kim H. W.， Hong J. H.， Kim J. K.， Lee S. B.， Baek H. S.， Kwak S.， Kwon Y. J.， Park K.， Jeon J.， Heo N. H.， Lee S. H.， Cho J.， Kim S.， Int. J. Mol. Sci.， 2026， 27（11）， 4720
[42]	Rajani V.， Sengar A. S.， Salter M. W.， Neuropharmacology， 2021， 193， 108615
[43]	Escamilla S.， Badillos R.， Comella J. X.， Solé M.， Pérez⁃Otaño I.， Mut J. V. S.， Sáez⁃Valero J.， Cuchillo⁃Ibáñez I.， Alzheimer's & Dementia， 2024， 20（12）， 8231—8245
[44]	Liu Y.， Zhang Y.， Zheng X.， Fang T.， Yang X.， Luo X.， Guo A.， Newell K. A.， Huang X. F.， Yu Y.， J. Neuroinflammation， 2018， 15（1）， 112