异吲哚啉酮类ERK抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究

doi:10.7503/cjcu20250123

摘要/Abstract

摘要：

以ERK抑制剂EK-I-22和MK-8353为先导化合物, 利用药效团融合策略, 设计合成了14个异吲哚啉酮类目标化合物. 初步的药理活性测试结果显示, 化合物19a(IC₅₀=16 nmol/L), 19b(IC₅₀=15 nmol/L), 19e(IC₅₀= 20 nmol/L), 27a(IC₅₀=19 nmol/L)和27b(IC₅₀=56 nmol/L)对ERK2激酶具有较好的抑制活性, 其中化合物27b对 4种人肿瘤细胞(Colo-205, A375, A2058和HT-29)均具有一定的抑制活性.

关键词: MAPK信号通路, ERK抑制剂, 合成, 抗肿瘤活性

Abstract:

Using the ERK inhibitor EK-I-22 and MK-8353 as the lead compounds， 14 compounds were designed and synthesized by pharmacophore fusion strategy. Preliminary pharmacological activity assessments revealed that compounds 19a（IC₅₀=16 nmol/L）， 19b（IC₅₀=15 nmol/L）， 19e（IC₅₀=20 nmol/L）， 27a（IC₅₀=19 nmol/L） and 27b（IC₅₀=56 nmol/L） exhibited significant inhibitory activity against ERK2 kinase. Notably， compound 27b demonstrated moderate inhibitory effects against four human tumor cell lines（Colo-205， A375， A2058 and HT-29）.

Key words: MAPK pathway, ERK inhibitors, Synthesis, Antitumor activity

中图分类号:

O626.4

TrendMD:

张灵芝, 鞠秋荣, 管哲, 朱启华, 张婷婷, 杨诗勤, 徐云根. 异吲哚啉酮类ERK抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究. 高等学校化学学报, 2025, 46(10): 20250123.

ZHANG Lingzhi, JU Qiurong, GUAN Zhe, ZHU Qihua, ZHANG Tingting, YANG Shiqin, XU Yungen. Design， Synthesis and Biological Evaluation of ERK Inhibitors with Isoindolin-1-one Structure. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(10): 20250123.

图/表 10

参考文献 19

[1]	Zhang W.， Liu H. T.， Cell Res.， 2002， 12（1）， 9—18
[2]	Raman M.， Chen W.， Cobb M. H.， Oncogene， 2007， 26（22）， 3100—3112
[3]	Lavoie H.， Gagnon J.， Therrien M.， Nat. Rev. Mol. Cell Biol.， 2020， 21（10）， 607—632
[4]	Guo Y. J.， Pan W. W.， Liu S. B.， Shen Z. F.， Xu Y.， Hu L. L.， Exp. Ther. Med.， 2020， 19（3）， 1997—2007
[5]	Degirmenci U.， Wang M.， Hu J. C.， Cells， 2020， 9（1）， 198
[6]	Maik⁃Rachline G.， Hacohen⁃Lev⁃Ran A.， Seger R.， Int. J. Mol. Sci.， 2019， 20（5），1194
[7]	Liang T. T.， Wang W. J.， Hao S. Y.， He G. C.， Xu Y. G.， J. China Pharm. Univ.， 2020， 51（3）， 260—269
	梁停停，王文杰，郝思远，何光超，徐云根. 中国药科大学学报， 2020， 51（3）， 260—269
[8]	Song Y. L.， Bi Z. F.， Liu Y.， Qin F. R.， Wei Y. Q.， Wei X. W.， Genes Dis.， 2023， 10（1）， 76—88
[9]	Smorodinsky⁃Atias K.， Soudah N.， Engelberg D.， Cells， 2020， 9（1）， 129
[10]	Pan X. L.， Pei J. P.， Wang A. X.， Shuai W.， Feng L.， Bu F. Q.， Zhu Y. M.， Zhang L.， Wang G.， Ouyang L.， Acta Pharm. Sin. B， 2022， 12（5）， 2171—2192
[11]	Timofeev O.， Giron P.， Lawo S.， Pichler M.， Noeparast M.， NPJ Precis. Oncol.， 2024， 8（1）， 70
[12]	Xiao H.， Wang A. X.， Shuai W.， Qian Y. P.， Wu C. Y.， Wang X.， Yang P. P.， Sun Q.， Wang G.， Ouyang L.， Sun Q.， Signal Transduct. Target. Ther.， 2025， 10（1）， 70
[13]	McCubrey J. A.， Steelman L. S.， Chappell W. H.， Abrams S. L.， Franklin R. A.， Montalto G.， Cervello M.， Libra M.， Candido S.， Malaponte G.， Mazzarino M. C.， Fagone P.， Nicoletti F.， Bäsecke J.， Mijatovic S.， Maksimovic⁃Ivanic D.， Milella M.， Tafuri A.， Chiarini F.， Evangelisti C.， Cocco L.， Martelli A. M.， Oncotarget， 2012， 3（10）， 1068—1111
[20]	Heightman T. D.， Berdini V.， Braithwaite H.， Buck I. M.， Cassidy M.， Castro J.， Courtin A.， Day J. E. H.， East C.， Fazal L.， Graham B.， Griffiths⁃Jones C. M.， Lyons J. F.， Martins V.， Muench S.， Munck J. M.， Norton D.， O'Reilly M.， Palmer N.， Pathuri P.， Reader M.， Rees D. C.， Rich S. J.， Richardson C.， Saini H.， Thompson N. T.， Wallis N. G.， Walton H.， Wilsher N. E.， Woolford A. J. A.， Cooke M.， Cousin D.， Onions S.， Shannon J.， Watts J.， Murray C. W.， J. Med. Chem.， 2018， 61（11）， 4978—4992
[21]	Kampmann S. S.， Skelton B. W.， Yeoh G. C.， Abraham L. J.， Lengkeek N. A.， Stubbs K. A.， Heath C. H.， Stewart S.G.， Tetrahedron， 2015， 71（42）， 8140—8149
[22]	Zhang L.， Chen Y. Q.， Li W. H.， Chem. Res. Chinese Universities， 2025， 41（1）， 146—154
[14]	Ji D. Z.， Zhang L. Z.， Zhu Q. H.， Bai Y.， Wu Y. Y.， Xu Y. G.， Eur. J. Med. Chem.， 2019， 164， 334—341
[15]	Cevik U. A.， Saglik B. N.， Osmaniye D.， Levent S.， Cavusoglu B. K.， Karaduman A. B.， Atlid O.， Eklioglu O. A.， Kaplancikli Z. A.， J. Enzyme Inhib. Med. Chem.， 2020， 35（1）， 1657—1673
[16]	Giampietro N. C.， Demeter D. A.， Diagne A. B.， Esguerra K. V. N.， Heemstra R. J.， Schuldt R. A.， Barton T. J.， Horty L. G.， Sparks T. C.， Watson G. B.， Molecules Having Certain Pesticidal Utilities， and Intermediates， Compositions， and Processes Rrelated Thereto， WO 2021011722 A1， 2021⁃01⁃21
[17]	Boyington A. J.， Seath C. P.， Zearfoss A. M.， Xu Z. H.， Jui N. T.， J. Am. Chem. Soc.， 2019， 141（9）， 4147—4153
[18]	Jin B.， Tao Y.， Yang H. L.， Chem. Res. Chinese Universities， 2018， 34（6）， 912—917
[19]	Tan S.， Li F.， Park S.， Kim S.， Org. Chem. Front.， 2019， 6（23）， 3854—3858

Compd.	Appearance	Yield（%）	m. p./℃	Compd.	Appearance	Yield（%）	m. p./℃
3	Yellow solid	39.4	128—130	17b	White solid	54.3	222—224
6	Yellow solid	86.2	150—152	17c	White solid	80.2	192—194
7^*	Yellow solid	—	—	17d	White solid	50.5	181—183
8	White solid	37.4	130—132	17e	White solid	89.2	177—179
11a	White solid	69.4	140—142	17f	White solid	25.5	243—245
11b	White solid	95.6	129—130	17g	Yellow solid	59.3	134—136
14a	Yellow solid	46.3	182—184	17h	Yellow solid	50.8	126—128
14b	Yellow solid	78.0	113—115	21	White solid	64.7	222—224
15a	Yellow solid	81.7	>250	22	White solid	78.7	176—178
15b	White solid	40.5	209—211	24a	Yellow solid	62.8	190—192
17a	White solid	63.4	246—248	24b	Yellow solid	94.2	240—242

Compd.	Appearance	Yield（%）	m. p./℃	Compd.	Appearance	Yield（%）	m. p./℃
3	Yellow solid	39.4	128—130	17b	White solid	54.3	222—224
6	Yellow solid	86.2	150—152	17c	White solid	80.2	192—194
7^*	Yellow solid	—	—	17d	White solid	50.5	181—183
8	White solid	37.4	130—132	17e	White solid	89.2	177—179
11a	White solid	69.4	140—142	17f	White solid	25.5	243—245
11b	White solid	95.6	129—130	17g	Yellow solid	59.3	134—136
14a	Yellow solid	46.3	182—184	17h	Yellow solid	50.8	126—128
14b	Yellow solid	78.0	113—115	21	White solid	64.7	222—224
15a	Yellow solid	81.7	>250	22	White solid	78.7	176—178
15b	White solid	40.5	209—211	24a	Yellow solid	62.8	190—192
17a	White solid	63.4	246—248	24b	Yellow solid	94.2	240—242

Compd.	¹H NMR
3	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.00（s， 1H）， 7.92（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.67（d， J=8.7 Hz， 2H）， 4.07（s， 2H）， 3.93（s， 3H）， 3.60（q， J=5.9 Hz， 2H）， 3.39（t， J=5.8 Hz， 2H）
6	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.08—7.95（m， 3H）， 7.25（d， J=8.0 Hz， 2H）， 4.78（s， 1H）， 3.92（s， 3H）， 3.44—3.35（m， 2H）， 2.82（t， J=7.0 Hz， 2H）， 1.43（s， 9H）
8	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.10（s， 1H）， 8.08（d， J=8.2 Hz， 2H）， 7.34—7.31（d， J=2.0 Hz， 2H）， 6.68（s， 1H）， 4.07（s， 2H）， 4.01（s， 3H）， 3.64（q， J=6.7 Hz， 2H）， 2.93（t， J=7.0 Hz， 2H）.
11a	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.65（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.61—8.60（m， 1H）， 8.16（dd， J=9.8， 1.8 Hz， 1H）， 7.68（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.41（d， J=8.1 Hz， 1H）， 3.95（s， 3H）， 2.68（s， 3H）
11b	（400 MHz， CDCl₃）， δ： 8.65（s， 1H）， 8.61-8.60（d， J=2.0 Hz， 1H）， 7.96（dd， J=10.0， 2.0 Hz， 1H）， 7.41（d， J=8.0 Hz， 1H）， 3.93（s， 3H）， 2.69（s， 3H）
14a	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.51—8，50（m， 1H）， 8.46（dd， J=9.7， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.64（s， 2H）， 4.46（s， 2H）， 3.80（s， 3H）
14b	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.69（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.11（d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.63（d， J=8.1 Hz， 1H）， 4.63（s， 2H）， 4.46（s， 2H）， 3.78（s， 3H）
15a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.84（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.48—8.43（m， 2H）， 8.30（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.82（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.62（s， 2H）， 4.32（s， 2H）.
15b	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 12.98（s， 1H）， 9.03（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.07（d， J=7.6 Hz， 1H）， 7.83（d， J=8.3 Hz， 1H）， 4.64（s， 2H）， 4.33（s， 2H）
17a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.2 Hz， 1H）， 8.50—8.44（m， 3H）， 8.31（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.97（d， J=8.1 Hz， 2H）， 7.82（d， J=8.3 Hz， 1H）， 7.57—7.53（m， 2H）， 6.30—6.28（m， 1H）， 4.61—4.54（m， 3H）， 4.30—4.15（m， 2H）， 3.93—3.91（m， 4H）， 3.76—3.70（m， 2H）， 2.72—2.65（m， 2H）
17b	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.69（d， J=5.1 Hz， 1H）， 8.41—8.38（m， 2H）， 7.97（s， 1H）， 7.78（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.71（d， J=5.4 Hz， 1H）， 7.56（d， J=8.2 Hz， 1H）， 6.57（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.54（s， 2H）， 4.27（s， 2H）， 3.94（s， 3H）， 3.59—3.53（m， 2H）， 3.40—3.35（m， 2H）
17c	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.52（s， 1H）， 8.46（dd， J=8.0， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.65（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.51（s， 2H）， 3.70—3.64（m， 6H）， 2.63—2.55（m， 6H）
17d	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.54—8.51（m， 1H）， 8.45（dd， J=9.7， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.4 Hz， 1H）， 4.68（s， 2H）， 4.50（s， 2H）， 3.75—3.63（m， 10H）， 2.70—2.58（m， 6H）
17e	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.72（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.51—8.47（m， 2H）， 7.78（d， J=5.2 Hz， 1H）， 7.67（d， J=7.8 Hz， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.29（s， 2H）， 3.77—3.74（m， 2H）， 3.59（t， J=4.6 Hz， 4H）， 3.52—3.48（m， 2H）
17f	（400 MHz， CDCl₃）， δ： 8.70—8.67（m， 1H）， 8.45—8.44（m， 1H）， 8.08—8.06（m， 4H）， 7.63—7.62 m， 1H）， 7.46—7.44（m， 2H）， 6.18—6.13（m， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.58—4.53（m， 2H）， 4.28（s， 2H）， 3.98（s， 3H）， 3.86—3.82（m， 2H）， 2.68—2.61（m， 2H）
17g	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 9.05（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.08—8.04（m， 1H）， 7.83（d， J=8.0 Hz， 1H）， 7.32—7.28（m， 2H）， 6.70（d， J=9.6 Hz， 2H）， 6.02—6.00（m， 1H）， 4.62—4.53（m， 4H）， 4.24—4.10（m， 2H）， 3.71—3.69（m， 2H）， 2.90（s， 6H）， 2.60—2.56（m， 2H）
17h	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 9.05（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.07（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 1H）， 6.91—6.84（m， 2H）， 6.74—6.68（m， 2H）， 4.61（s， 2H）， 4.55（s， 2H）， 3.66—3.49（m，8H）， 2.80（s， 6H）
21	（300 MHz， DMSO⁃d₆⁃D₂O）， δ： 8.86（d， J=5.3 Hz， 1H， ArH）， 8.50—8.43（m， 2H， ArH）， 8.22（d， J=6.2 Hz， 1H， ArH）， 7.87（d， J=7.7 Hz， 1H， ArH）， 4.68（s， 2H， CONCH₂）， 4.51（s， 2H， CONCH₂）， 4.35—4.32（m， 2H， NHCH₂）， 3.15（t， J=5.1 Hz， 2H， CH₂Br）
Compd.	¹H NMR
22	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.72（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.52（s， 1H）， 8.46（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 7.75（d， J=5.2 Hz， 1H）， 7.66（d， J=8.2 Hz， 1H）， 6.64（s， 1H）， 4.68（s， 2H）， 4.33（s， 2H）， 3.52—3.44（m， 4H）.
24a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.48（s， 1H）， 8.45（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 8.30（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.28—8.26（m， 1H）， 8.06（s， 1H）， 7.80（d， J=8.1 Hz， 1H）， 4.55（s， 2H）， 4.51（s， 2H）， 4.43（t， J=5.8 Hz， 2H）， 4.16（s， 2H）， 3.53—3.46（m， 6H）
24b	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.7 Hz， 1H）， 8.48（s， 1H）， 8.45（dd， J=7.9， 1.6 Hz， 1H）， 8.30—8.26（m， 2H）， 7.84（s， 1H）， 7.79（d， J=8.0 Hz， 1H）， 5.02（s， 1H）， 4.55（s， 2H）， 4.39（t， J=6.1 Hz， 2H）， 4.17（s， 2H）， 3.53—3.46（m， 2H）， 1.45（s， 6H）

Compd.	¹H NMR
3	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.00（s， 1H）， 7.92（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.67（d， J=8.7 Hz， 2H）， 4.07（s， 2H）， 3.93（s， 3H）， 3.60（q， J=5.9 Hz， 2H）， 3.39（t， J=5.8 Hz， 2H）
6	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.08—7.95（m， 3H）， 7.25（d， J=8.0 Hz， 2H）， 4.78（s， 1H）， 3.92（s， 3H）， 3.44—3.35（m， 2H）， 2.82（t， J=7.0 Hz， 2H）， 1.43（s， 9H）
8	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.10（s， 1H）， 8.08（d， J=8.2 Hz， 2H）， 7.34—7.31（d， J=2.0 Hz， 2H）， 6.68（s， 1H）， 4.07（s， 2H）， 4.01（s， 3H）， 3.64（q， J=6.7 Hz， 2H）， 2.93（t， J=7.0 Hz， 2H）.
11a	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.65（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.61—8.60（m， 1H）， 8.16（dd， J=9.8， 1.8 Hz， 1H）， 7.68（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.41（d， J=8.1 Hz， 1H）， 3.95（s， 3H）， 2.68（s， 3H）
11b	（400 MHz， CDCl₃）， δ： 8.65（s， 1H）， 8.61-8.60（d， J=2.0 Hz， 1H）， 7.96（dd， J=10.0， 2.0 Hz， 1H）， 7.41（d， J=8.0 Hz， 1H）， 3.93（s， 3H）， 2.69（s， 3H）
14a	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.51—8，50（m， 1H）， 8.46（dd， J=9.7， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.64（s， 2H）， 4.46（s， 2H）， 3.80（s， 3H）
14b	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.69（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.11（d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.63（d， J=8.1 Hz， 1H）， 4.63（s， 2H）， 4.46（s， 2H）， 3.78（s， 3H）
15a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.84（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.48—8.43（m， 2H）， 8.30（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.82（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.62（s， 2H）， 4.32（s， 2H）.
15b	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 12.98（s， 1H）， 9.03（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.07（d， J=7.6 Hz， 1H）， 7.83（d， J=8.3 Hz， 1H）， 4.64（s， 2H）， 4.33（s， 2H）
17a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.2 Hz， 1H）， 8.50—8.44（m， 3H）， 8.31（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.97（d， J=8.1 Hz， 2H）， 7.82（d， J=8.3 Hz， 1H）， 7.57—7.53（m， 2H）， 6.30—6.28（m， 1H）， 4.61—4.54（m， 3H）， 4.30—4.15（m， 2H）， 3.93—3.91（m， 4H）， 3.76—3.70（m， 2H）， 2.72—2.65（m， 2H）
17b	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.69（d， J=5.1 Hz， 1H）， 8.41—8.38（m， 2H）， 7.97（s， 1H）， 7.78（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.71（d， J=5.4 Hz， 1H）， 7.56（d， J=8.2 Hz， 1H）， 6.57（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.54（s， 2H）， 4.27（s， 2H）， 3.94（s， 3H）， 3.59—3.53（m， 2H）， 3.40—3.35（m， 2H）
17c	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.52（s， 1H）， 8.46（dd， J=8.0， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.65（d， J=8.0 Hz， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.51（s， 2H）， 3.70—3.64（m， 6H）， 2.63—2.55（m， 6H）
17d	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.71（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.54—8.51（m， 1H）， 8.45（dd， J=9.7， 1.7 Hz， 1H）， 7.76（d， J=5.3 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.4 Hz， 1H）， 4.68（s， 2H）， 4.50（s， 2H）， 3.75—3.63（m， 10H）， 2.70—2.58（m， 6H）
17e	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.72（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.51—8.47（m， 2H）， 7.78（d， J=5.2 Hz， 1H）， 7.67（d， J=7.8 Hz， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.29（s， 2H）， 3.77—3.74（m， 2H）， 3.59（t， J=4.6 Hz， 4H）， 3.52—3.48（m， 2H）
17f	（400 MHz， CDCl₃）， δ： 8.70—8.67（m， 1H）， 8.45—8.44（m， 1H）， 8.08—8.06（m， 4H）， 7.63—7.62 m， 1H）， 7.46—7.44（m， 2H）， 6.18—6.13（m， 1H）， 4.70（s， 2H）， 4.58—4.53（m， 2H）， 4.28（s， 2H）， 3.98（s， 3H）， 3.86—3.82（m， 2H）， 2.68—2.61（m， 2H）
17g	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 9.05（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.08—8.04（m， 1H）， 7.83（d， J=8.0 Hz， 1H）， 7.32—7.28（m， 2H）， 6.70（d， J=9.6 Hz， 2H）， 6.02—6.00（m， 1H）， 4.62—4.53（m， 4H）， 4.24—4.10（m， 2H）， 3.71—3.69（m， 2H）， 2.90（s， 6H）， 2.60—2.56（m， 2H）
17h	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 9.05（s， 1H）， 8.14（s， 1H）， 8.07（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 1H）， 6.91—6.84（m， 2H）， 6.74—6.68（m， 2H）， 4.61（s， 2H）， 4.55（s， 2H）， 3.66—3.49（m，8H）， 2.80（s， 6H）
21	（300 MHz， DMSO⁃d₆⁃D₂O）， δ： 8.86（d， J=5.3 Hz， 1H， ArH）， 8.50—8.43（m， 2H， ArH）， 8.22（d， J=6.2 Hz， 1H， ArH）， 7.87（d， J=7.7 Hz， 1H， ArH）， 4.68（s， 2H， CONCH₂）， 4.51（s， 2H， CONCH₂）， 4.35—4.32（m， 2H， NHCH₂）， 3.15（t， J=5.1 Hz， 2H， CH₂Br）
Compd.	¹H NMR
22	（300 MHz， CDCl₃）， δ： 8.72（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.52（s， 1H）， 8.46（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 7.75（d， J=5.2 Hz， 1H）， 7.66（d， J=8.2 Hz， 1H）， 6.64（s， 1H）， 4.68（s， 2H）， 4.33（s， 2H）， 3.52—3.44（m， 4H）.
24a	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.48（s， 1H）， 8.45（dd， J=8.0， 1.6 Hz， 1H）， 8.30（d， J=5.3 Hz， 1H）， 8.28—8.26（m， 1H）， 8.06（s， 1H）， 7.80（d， J=8.1 Hz， 1H）， 4.55（s， 2H）， 4.51（s， 2H）， 4.43（t， J=5.8 Hz， 2H）， 4.16（s， 2H）， 3.53—3.46（m， 6H）
24b	（300 MHz， DMSO⁃d₆）， δ： 8.85（d， J=5.7 Hz， 1H）， 8.48（s， 1H）， 8.45（dd， J=7.9， 1.6 Hz， 1H）， 8.30—8.26（m， 2H）， 7.84（s， 1H）， 7.79（d， J=8.0 Hz， 1H）， 5.02（s， 1H）， 4.55（s， 2H）， 4.39（t， J=6.1 Hz， 2H）， 4.17（s， 2H）， 3.53—3.46（m， 2H）， 1.45（s， 6H）

Compd.	Appearance	m. p./℃	Yield（%）	HRMS（calcd.）， m/z［M+H］⁺
19a	White solid	>250	17.8	591.2832（591.2833）
19b	White solid	254—256	58.6	625.2437（625.2431）
19c	Yellow solid	>250	46.7	587.2626（587.2622）
19d	Yellow solid	279—281	68.4	621.2236（621.2247）
19e	White solid	219—221	61.7	568.2784（568.2784）
19f	Yellow solid	170—172	48.6	481.2563（481.2555）
19g	White solid	139—141	44.5	525.2825（525.2828）
19h	White solid	188—190	59.1	456.2247（456.2234）
19i	White solid	215—217	65.3	587.2532（587.2530）
19j	White solid	222—224	77.2	612.2460（612.2441）
25a	Yellow solid	100—102	85.1	537.2574（537.2571）
25b	White solid	118—120	90.2	521.2625（521.2617）
27a	White solid	139—141	52.9	669.3078（669.3085）
27b	White solid	140—142	41.2	654.2969（654.2977）