Prediction of the Binding Site of PIP2 in the TREK-1 Channel Based on Molecular Modeling

doi:10.7503/cjcu20210106

Abstract

Abstract:

Phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate（PIP₂） is a type of signaling phospholipid molecule distri-buted in the inner layer of the plasma membrane， which has regulatory effects on various transmembrane proteins such as potassium， sodium， chloride ion channels and transporters. TREK-1 is an important background potassium channel， which is regulated by various factors such as temperature， mechanical stretch， intracellular pH， etc. PIP₂activates the TREK-1 channel in a specific concentration range. Treatment of poly-lysine to inhibit the PIP₂ in the inside-out patch clamp can cause the TREK-1 channel to close. Molecular docking and all-atom molecular dynamics simulation were used to explore the interaction of PIP₂ on the two-pore-domain potassium channel TREK-1. Molecular docking calculations showed that PIP₂ has two possible binding sites on the TREK-1 channel to activate the channel. Further use of molecular dynamics simulations and potential of mean force（PMF） calculations showed that the site located between the helix M4 and helix M1 is the preferential binding site for PIP₂ to activate TREK-1. The simulation displayed the possible configuration of PIP₂ bin-ding to TREK-1. The phosphate groups in inositol head of PIP₂ form stable salt bridges with the basic residues K45 located on M1， and K304 and R311 located on M4； K304 and R311 have been verified by mutation experiments， which play an important role in the activation of TREK-1 by PIP₂. In addition， a series of hydrophobic residues on the helix M1 play key roles in stabilizing the long fat chains of PIP₂.

Key words: TREK-1 channel, Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate（PIP₂）, Molecular docking, Molecular dynamics simulation, Potential of mean force（PMF）

CLC Number:

O641

TrendMD:

LEI Xiaotong, JIN Yiqing, MENG Xuanyu. Prediction of the Binding Site of PIP₂ in the TREK-1 Channel Based on Molecular Modeling[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(8): 2550.

Figures/Tables 7

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