Tau蛋白R2/wt片段形态受渗透剂影响机理的分子动力学模拟

doi:10.7503/cjcu20220745

摘要/Abstract

摘要：

采用分子动力学模拟研究了在尿素与氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)作为渗透剂的情况下对无序蛋白Tau蛋白第二重复片段(R2/wt)的折叠与构象的影响, 统计分析了该片段周围的氢键强度分布、水分子流动性与水结构的分布, 并与在纯水环境下的结果进行了比较. 结果表明, 无渗透剂存在下的 R2/wt片段能形成长时间稳定的首尾相连的发卡结构, 且肽链形成的分子内氢键数量较高, 在R2/wt片段周围的水分子的流动性较高. 当尿素作为渗透剂时, R2/wt的分子内盐桥难以形成, 肽链以完全展开的构象为主, R2/wt周围水分子之间以及水分子与肽链的氢键作用被削弱, 其周围水分子的流动性降低, 结构化程度高的水分子比例降低; 当TMAO作为渗透剂时, R2/wt片段只能形成不稳定的发卡结构, 且容易向展开态转变, 肽链周围的氢键分布和水结构分布与无渗透剂相比无明显变化, 但肽链周围水分子的流动性同样降低. 加入渗透剂能改变R2/wt片段的形态分布模式, 并进一步改变肽链与水分子的氢键、水结构与流动性性质, 此结果为调节该片段的聚集行为提供了指导.

关键词: Tau蛋白, 渗透剂, 蛋白质折叠, 水结构, 氢键

Abstract:

Molecular dynamics simulation was used to study the effects of urea and Trimetlylamine oxide（TMAO） on the folding and conformation of the second repeat of the intrinsically disordered protein Tau（R2/wt） in the presence of urea and TMAO as osmolytes. The distribution of hydrogen bonds， the mobility of water molecules， and the water structure around the fragment were analyzed and compared with the results in pure water. The results show that the R2/wt fragment without osmolyte can form a stable end-to-end hairpin conformation for a long time， the number of intramolecular hydrogen bonds in the peptide chain is higher， and the water molecules around the R2/wt fragment are more mobile. When urea is used as an osmolyte， the intramolecular salt bridges of R2/wt are difficult to form， leading to a fully unfolded conformation； the hydrogen bonding between water molecules around the peptide chain and between water molecules and the peptide chain is weakened， resulting in an decreased mobility of water molecules around the R2/wt chain， and a decreased proportion of highly structured water molecules. When TMAO is used as an osmolyte， the R2/wt fragment can only form an unstable hairpin structure， which is easy to transition to an expanded state. The distribution of hydrogen bonds and water structure around the peptide chain does not change significantly compared with that in the absence of osmolytes， but the mobility of water molecules around the peptide chain also decreases. In conclusion， the addition of osmolytes can change the morphological distribution pattern of R2/wt fragment， and further change the hydrogen bonding， water structure and mobility around the peptide chain. The results provide guidance for regulating the aggregation behavior of R2/wt fragments.

Key words: Tau protein, Osmolyte, Protein folding, Water structure, Hydrogen bond

中图分类号:

O641

TrendMD:

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图/表 8

Table 1 Details of the molecular assemblies investigated in this study

Molecular assembly	Atom	Concentration of osmolyte/（mol·L^-1）	Box volume/nm³	Simulation time/μs
R2/wt⁃water	17661	—	5.6×5.6×5.6	5.0
R2/wt⁃water⁃urea	19057	5.0	5.6×5.6×5.6	5.0
R2/wt⁃water⁃TMAO	19133	2.0	5.6×5.6×5.6	5.0

Fig.1 Population densities of peptide conformations of R2/wt⁃water(A), R2/wt⁃water⁃urea(B) and R2/wt⁃water⁃TMAO(C) over the last 4 μs of the trajectories, time evolution of Ree of R2/wt over the last 4 μs of the simulations of R2/wt⁃water(D), R2/wt⁃water⁃urea(E) and R2/wt⁃water⁃TMAO(F)Insets（a—h）： dominant conformations corresponding to the areas indicated by the arrows. Ree is the end-to-end distance of the peptide（C terminus to N terminus）； Rg is the radius of gyration of the peptide.

Fig.2 Intrapeptide contact maps for peptide of R2/wt⁃water(A), R2/wt⁃water⁃urea(B) and R2/wt⁃water⁃TMAO(C)In the contact maps， contact probabilities ranging from 0 to 1.0 correspond to the color range from white to black.

Table 2 Formation probability of salt bridges(rN-C<0.5 nm)

System	Formation probability（%）
System	K274⁃D283	K280⁃D283	K281⁃D283
R2/wt⁃water	57.93	3.28	4.67
R2/wt⁃water⁃urea	16.64	10.04	12.75
R2/wt⁃water⁃TMAO	5.21	4.21	14.04

Fig.3 Distribution of the average number of hydrogen bonds formed between water molecules(A), between water molecules within 0.5 nm of R2/wt and other water molecules(B), distribution of the number of the intramolecular hydrogen bonds formed in R2/wt(C), distribution of the average number of hydrogen bonds formed between water molecules within 0.5 nm of R2/wt and the peptide(D)

Table 3 Average number of hydrogen bonds in different systems

System	Number of hydrogen bonds
System	Water⁃all	Water⁃osmolyte	R2/wt⁃osmolyte
R2/wt⁃water	3981	—	—
R2/wt⁃water⁃urea	5657	2887	14
R2/wt⁃water⁃TMAO	4687	841	2

Fig.4 Proportion of water molecules with residence time longer than 0.1 and 0.2 ns in the range of 0.5 nm around R2/wt

Fig.5 PAmDn averages of 0.5 nm water molecules around R2/wt in different systems of R2/wt⁃water(A), R2/wt⁃water⁃urea(B) and R2/wt⁃water⁃TMAO(C)a.A0D0; b.A1D0; c.A2D0; d.A0D1; e.A1D1; f.A2D1; g.A0D2; h.A1D2; i.A2D2.

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