基于硼酸酯的19F磁共振分子探针的设计合成及活体深组织活性氧物种的激活响应成像

doi:10.7503/cjcu20220545

摘要/Abstract

摘要：

活性氧簇(ROS), 如过氧化氢, 在生物体内的各种生理和病理过程中发挥着重要作用. 生物体内活性氧簇水平的异常与多种疾病(炎症、肿瘤和器官损伤等)密切相关, 使ROS监测成为研究和诊断这些疾病的重要工具. 目前, 实现活体内深组织中的活性氧簇成像仍然面临挑战. 本文设计并合成了一种响应型的¹⁹F磁共振成像(MRI)探针(Gd-DPBF), 并将其用于实现对活体内通用活性氧簇的检测和成像. 该探针由钆螯合物通过活性氧簇响应的芳香硼酸酯键与含氟砌块相连接构成. 体外和体内成像实验结果证实, 该探针可以实现在活体荷瘤小鼠中针对肿瘤中高表达的活性氧进行检测和成像, 展示了其在生物体内对活性氧簇相关生理过程进行深组织、零生物背景成像方面的潜力.

关键词: 响应型¹⁹F磁共振成像, 分子探针, 活性氧簇的可视化检测, 基于反应的指示剂置换分析, 肿瘤成像

Abstract:

Reactive oxygen species（ROS）， such as hydrogen peroxide， are playing critical roles in various physiological and pathological processes of organisms. There is a close correlation between abnormal levels of ROS and disease conditions including inflammation， tumor， and organ injuries， which renders ROS detection attractive as an important tool for the research and diagnosis of these diseases. However， imaging ROS in deep tissues of living subjects remains challenging. In this paper， we report the development of an activatable ¹⁹F magnetic resonance imaging（MRI） probe（Gd-DPBF） for sensing and imaging of generic ROS in living mice. Gd-DPBF is composed of a gadolinium chelate and a fluorinated moiety via a ROS-responsive aromatic boronate linkage. The capacity of Gd-DPBF for visualizing generic ROS in deep tissues and in the tumors of living mice is validated by a series of ex vivo and in vivo imaging experiments， illustrating its promising potential for in-depth and background-free imaging of various ROS-related biological processes in living subjects.

Key words: Activatable ¹⁹F MRI, Molecular probe, Visualizing reactive oxygen species, Reaction-based indicated assay（RIA）, Tumor imaging

中图分类号:

O657

TrendMD:

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图/表 5

Fig.1 Schematic illustration showing the chemical structure and functioning mechanism of the ROS⁃triggered 19F NMR/MRI probe(Gd⁃DPBF)

Table 1 T1 and T2 of 19F in 3,5-bis(trifluoromethyl)phenol(BTFP) and Gd-DPBF before and after the responsive process*

Material	T₁/ms	T₂/ms	T₂/T₁
BTFP	987	806	0.82
Gd⁃DPBF	1.21	N. D.	N. A.
Gd⁃DPBF + 0.3 mmol/L H₂O₂	416	279	0.67

Fig.2 Representative 19F NMR spectra of 0.2 mmol/L Gd⁃DPBF treated with various analytes(0.4 mmol/L) for 1 h in PBS buffer. CF3COONa(at δ -75.4) was used as an internal reference of 19F chemical shift(A), SNR analysis corresponding to (A)(n=3). The SNR for the peak of Gd⁃DPBF in PBS was set as 1.0 and the other SNRs were normalized accordingly(B), representative 19F MR images of Gd⁃DPBF phantoms at different concentrations before and afterspecific activation toward 2.2, 4.4, 6.6, 8.8 and 11 mmol/L H2O2(1 h incubation) respectively in PBS buffer at 37 ℃(C) and SNR analysis of Gd⁃DPBF before and after activation corresponding to (C)(n=3). The SNR for the peak of 2.0 mmol/L Gd⁃DPBF in PBS was set as 1.0 and the other SNRs were normalized accordingly(D)

Fig.3 Schematic illustration showing the protocol for ex vivo19F MRI. The center frequency corresponding to the 19F chemical shift at δ -62.6 was chosen for 19F MRI(A), representative 1H and 19F MR images of a piece of pork(43 mm×16 mm×31 mm) at indicated time points after hypodermic injection of Gd⁃DPBF solution(10 mmol/L, 200 μL) in 1×PBS alone(top, indicated by the white circles) and incubated with 15 mmol/L H2O2(bottom, indicated by the pink circles) for 3 h(B), SNR analysis corresponding to (B)(n=3). The SNR for the 19F MR image of Gd⁃DPBF with PBS at 0 min was set as 1.0 and the other SNRs were normalized accordingly(C)

Fig.4 In vivo19F MRI using Gd⁃DPBF（A） Representative 1H and 19F MR images of healthy mice after intramuscular injection（indicated by the white arrow） of Gd-DPBF（15 mmol/L， 120 μL） at the right forelimb（n=3）；（B） representative 1H and 19F MR images of U87 tumor bearing mice after intratumoral injection（indicated by the red arrow） of Gd-DPBF（15 mmol/L， 120 μL）（n=3）. The center frequency corresponding to the 19F chemical shift at δ -62.6 was chosen for 19F MRI.

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基于硼酸酯的¹⁹F磁共振分子探针的设计合成及活体深组织活性氧物种的激活响应成像

Boronate-based ¹⁹F NMR/MRI Molecular Probe for Activatable Deep-tissue Imaging of Reactive Oxygen Species

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