利格列汀多晶型研究

doi:10.7503/cjcu20230400

摘要/Abstract

摘要：

研究了利格列汀复杂的晶型现象及其晶格中的构象变化. 通过培养利格列汀的单晶并进行X射线单晶衍射分析, 首次得到了包括晶型A在内的3种晶体结构；结合文献已报道的2种晶体结构, 分析了各晶体结构的特点及其晶格中的分子构象. 研究结果表明, 5种晶体里存在晶型A和晶型F两种晶型, 其中晶型F为准多晶型, 可以包含多种溶剂, 形成通道型溶剂合物, 其晶格参数随包含的溶剂略有变化. 晶型A的构象与晶型F的构象存在较高能垒, 导致2种晶型难以互相转化. 晶型F不同溶剂合物之间的分子构象并不完全相同, 在粉末X射线衍射(PXRD)谱图上也有显著差异. 最后, 通过混悬转晶和热分析等方法研究了晶型之间的转化关系.

关键词: 利格列汀, 多晶型, 构象, 通道型溶剂合物

Abstract:

In this paper， the complicated polymorphism of linagliptin was investigated along with conformational changes in the lattice. Three crystal structures including form A were obtained for the first time by the growth of single crystals and X-ray single-crystal diffraction analysis. The structure and molecular conformation of each crystal were analyzed in combination with two crystal structures reported in the literature. Two crystal forms， form A and form F， are found among the five crystals. Form F can exist as a variety of channel solvates， with lattice parameters varying slightly with the included solvent. There is a high energy barrier between the conformers in form A lattice and those in form F， which probably accounts for the difficult conversion from form F to form A. The molecular conformations are not identical in the varieties of form F， and their powder X-ray raditional diffraction（PXRD） patterns are also distinctly different. Finally， the conversion between form A and form F was revealed by common methods， such as suspension conversion and thermal analysis.

Key words: Linagliptin, Polymorphism, Conformer, Channel solvate

中图分类号:

O621

TrendMD:

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图/表 17

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Compound	A	F⁃W^［15］	F⁃OH^［15］	F⁃DCM	F⁃DS
Form	Anhydrate	Dihydrate	MeOH EtOH solvate	DCM solvate	Anhydrate
Empirical formula	C₂₅H₂₈N₈O₂	C₂₅H₂₈N₈O₂·2H₂O	C₂₅H₂₈N₈O₂· （C₂H₆O）_0.5·（CH₄O）_0.5	C₂₅H₂₈N₈O₂·CH₂Cl₂	C₂₅H₂₈N₈O₂
Space group	P2₁/c	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2
a/nm	1.60004（5）	2.16488（10）	2.1663（2）	2.14400（5）	2.17458（9）
b/nm	1.70056（6）	2.47873（12）	2.4777（2）	2.44430（5）	2.46922（12）
c/nm	1.80549（7）	0.96891（4）	0.97428（7）	1.00323（2）	0.97015（4）
α/（°）	90	90	90	90	90
β/（°）	100.46	90	90	90	90
γ/（°）	90	90	90	90	90
Volume/nm³	4.83103	5.19932	5.22939	5.25751	5.20924
Z， Z'	8， 2	8， 2	4， 1	8， 2	8， 2

Compound	A	F⁃W^［15］	F⁃OH^［15］	F⁃DCM	F⁃DS
Form	Anhydrate	Dihydrate	MeOH EtOH solvate	DCM solvate	Anhydrate
Empirical formula	C₂₅H₂₈N₈O₂	C₂₅H₂₈N₈O₂·2H₂O	C₂₅H₂₈N₈O₂· （C₂H₆O）_0.5·（CH₄O）_0.5	C₂₅H₂₈N₈O₂·CH₂Cl₂	C₂₅H₂₈N₈O₂
Space group	P2₁/c	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2
a/nm	1.60004（5）	2.16488（10）	2.1663（2）	2.14400（5）	2.17458（9）
b/nm	1.70056（6）	2.47873（12）	2.4777（2）	2.44430（5）	2.46922（12）
c/nm	1.80549（7）	0.96891（4）	0.97428（7）	1.00323（2）	0.97015（4）
α/（°）	90	90	90	90	90
β/（°）	100.46	90	90	90	90
γ/（°）	90	90	90	90	90
Volume/nm³	4.83103	5.19932	5.22939	5.25751	5.20924
Z， Z'	8， 2	8， 2	4， 1	8， 2	8， 2

Form	A	F⁃W	F⁃OH	F⁃DCM	F⁃DS
Relative volume of lattice（%）	100	107.6	108.2	108.8	107.8
Void volume/nm³	0	0.6956	0.7541	0.7910	0.6804
Void percentage（%）	0	13.4	14.4	15.0	13.1

Form	A	F⁃W	F⁃OH	F⁃DCM	F⁃DS
Relative volume of lattice（%）	100	107.6	108.2	108.8	107.8
Void volume/nm³	0	0.6956	0.7541	0.7910	0.6804
Void percentage（%）	0	13.4	14.4	15.0	13.1

A		F⁃DS		F⁃DCM		F⁃W		F⁃OH
2θ/(°)	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）
7.2	26.4	7.2	100	7.2	1.5	7.1	100	7.1	75.7
7.6	100	8.1	24.9	8.2	20.9	8.2	37.6	8.2	29.5
8.6	17.8	8.9	67.7	9.4	49.6	8.9	36.0	8.9	26.5
11.7	30.3	9.8	15.7	10.3	100	9.8	24.4	9.7	27.9
12.4	46.7	10.6	32.9	15.5	79.5	10.6	76.5	10.6	79.2
23.2	28.8	13.5	36.8	16.8	51.0	14.1	54.4	14.0	94.1
25.3	26.9	14.1	35.3	21.8	97.0	21.8	81.6	16.7	79.4
25.8	27.0	21.8	20.0	23.5	88.7	23.6	67.7	21.8	100