超分子相互作用主导的纳米药物成核

doi:10.7503/cjcu20220264

摘要/Abstract

摘要：

纳米沉淀法是目前制备纳米药物的主要途径, 是指通过向药物的良溶剂中引入不良溶剂产生过饱和体系, 进而形成纳米尺度药物颗粒的方法. 该方法操控灵活, 能够大范围地选择药物分子、溶剂、载体、表面活性剂及其它赋形剂, 实现对纳米药物成核及生长过程的调控. π-π堆积和疏水相互作用等分子间弱相互作用能够主导纳米药物成核, 从而用于制备高生物安全性的无载体纳米药物(CFNs). 目前超分子自组装在成核过程中的具体作用、协同效应及调控方法尚缺少归纳总结. 根据纳米沉淀法的成核理论, 本文对超分子相互作用在成核过程中的重要贡献进行了诠释; 基于目前单药自组装CFNs的进展, 对多药共组装CFNs的优势进行了强调; 并将超分子相互作用主导成核的概念拓展到通过金属离子螯合形成的CFNs. 从理论上阐明了超分子相互作用在纳米药物成核过程中的主导作用, 将极大促进以高生物安全、多功能及以联合治疗为标志的下一代CFNs的发展.

关键词: 纳米药物, 纳米沉淀法, 超分子相互作用, 无载体, 成核调控

Abstract:

Nanoprecipitation， referring to the formation process of nanometer-sized particles from supersaturated system， is the workhorse for preparing novel nanodrugs because of the flexibility to manipulate nucleation and/or growth processes by extensively selecting the species of drugs， solvents， carriers， surfactants， and other excipients. Carrier-free nanodrugs（CFNs） have been prepared via nanoprecipitation strategy， while a variety of intermolecular weak interactions between drug molecules， typically π?π stacking and hydrophobic interaction， are dominant in the nucleation of CFNs. However， the specific roles， synergistic effects， and in particular the manipulation of these supramolecular interactions during nucleation have never been summarized. In this review， the predominant contribution of supramolecular interactions in the nucleation of CFNs is proposed according to the classical nucleation theory of nanoprecipitation firstly. Next， on the basis of the great progresses in single-drug self-assembled CFNs， the advantages of multidrug co-assembled CFNs are highlighted. In addition， supramolecular interactions-mediated nucleation is further expanded to the CFNs constructed through metal ions-involved coordination. This overview theoretically elucidates the role of supramolecular interactions in the nucleation of nanodrugs， which will undoubtedly promote the development of next-generation CFNs characterized with bio-safety， multi-functionality， and combination therapy.

Key words: Nanodrug, Nanoprecipitation, Supramolecular interaction, Carrier-free, Nucleation manipulation

中图分类号:

O631

TrendMD:

许文哲, 张皓. 超分子相互作用主导的纳米药物成核. 高等学校化学学报, 2022, 43(10): 20220264.

XU Wenzhe, ZHANG Hao. Supramolecular Interactions-mediated Nanodrug Nucleation. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(10): 20220264.

图/表 9

Fig.1 Schematic illustration of nanoprecipitation method and nucleation?growth process of CFNs

Table 1 Abbreviations and full names of the drugs in this review

Abbreviation	Full name	Abbreviation	Full name	Abbreviation	Full name
AAs	Amino acids	CPT	Camptothecin	ICG	Indocyanine green
ATO	Atovaquone	Cur	Curcumin	Ir	Irinotecan
BBR	Berberine	DOX	Doxorubicin	MTX	Methotrexate
BC	Betulonic acid	FA	Folic acid	PAAs	Polyamino acids
CA	Cinnamic acid	FZ	Phenylsulfonylfuroxan	PTX	Paclitaxel
Cb	Chlorambucil	GA	Gambogic acid	UA	Ursolic acid
Ce6	Chlorin e6	HCPT	10?Hydroxycamptothecin

Fig.2 Representative natural drug?based self?assembled CFNs through predominant supramolecular interactions[34]（A） Schematic illustration of the nanoprecipitation process of UA CFNs and the involved supramolecular interactions；（B） transmission electron microscope（TEM） image of UA CFNs. Copyright 2018， American Chemical Society.

Fig.3 CFNs from drugs conjugated with complementary hydrophobic drugs and representative mechanism（A） Constitutional formula of Ir-Cb prodrugs and the preparation of Ir-Cb CFNs［40］；（B） self-assembly evolution of FZ-SS-FZ and FZ-CC-FZ CFNs studied by MD simulations；（C） Materials Studio simulation results of bond angles and dihedral angles of FZ-SS-FZ and FZ-CC-FZ prodrugs. When the bond angle and dihedral angle are closer to 90°， the CFNs is more stable. The bond angles of —SS— and —CC— are 93.2°/90.9° and 112.7°/109.0°， respectively. The dihedral angles of C—SS—C and C—CC—C are 100.9° and 166.4°， respectively［43］.（A） Copyright 2014， American Chemical Society；（B， C） Copyright 2021， American Chemical Society.

Fig.4 Constitutional formulas of FA?based prodrugs（A） CPT；（B） DOX.

Fig.5 Representative π?system multidrug co?assembled CFNs with controllable size and morphology（A） Morphology evolution of HCPT-DOX CFNs characterized by TEM at different time points， the scale bar is 500 nm；（B） TEM images of HCPT-DOX CFNs at different DOX-to-HCPT molar ratios［54］；（C） schematic illustration of co-assembly between ATO and Ce6 through π?π stacking；（D） TEM images of ATO-Ce6 CFNs at different ATO-to-Ce6 molar ratios， the scale bar is 500 nm［56］； MD simulation results of BC self-assembled（E） and BC-Ce6 co-assembled CFNs（F）［29］.（A， B） Copyright 2015， American Chemical Society；（C， D） Copyright 2020， American Chemical Society；（E， F） Copyright 2020， American Chemical Society.

Table 2 Summary of hydrodynamic diameter, zeta potential, and stability duration of CFNs

CFNs	Hydrodynamic diameter/nm	Zeta potential/mV	Stability duration/d	Ref.
Coniferyl ferulate?Ce6	159.1	Negative	5	［57］
NLG919?Ce6	—	Negative	5	［58］
α?Tocopherol succinate?DOX	199.9	Negative	7	［59］
ICG?PTX	112±1.06	-34.5	7（buffer solution）	［60］
ICG@UA/PTX	ca. 130.8	-30.8	8	［61］
Ce6?gambogic acid	142.2±14.9	-27.5±4.6	9	［62］
ATO?Ce6	193.5	-23.31	9（water， PBS， or cell culture medium）	［56］
BC?Ce6	231.4±8.4	-5.2±2.23	10	［29］
UA?lactobionic acid?ICG	116.4±2.4	-30.6±1.8	30	［63］
PTX?ICG	140±1.4	-36±2.2	Over 30	［64］

Fig.6 Representative π?system multidrug co?assembled CFNs characterized with function integration and type enrichment（A） Schematic illustration of co-assembled ICG@UA/PTX CFNs through π?π stacking， hydrophobic interaction and electrostatic interaction， and optical images of the corresponding constitutions［60］；（B） a library of small molecule drugs for ICG-templated CFNs；（C） schematic illustration of co-assembled ICG/PTX CFNs by adding PTX-contained organic solution into ICG-predissolved aqueous media［62］；（D） self-assembly process of BBR-CA CFNs；（E） formation of BBR-CA nucleus by hydrogen bonding（left） and 3D stacking of BBR-CA nucleus through π?π stacking （right）；（F） inter-BBR（left） and inter-CA（right） π?π stacking［72］.（A） Copyright 2017， American Chemical Society；（B， C） Copyright 2019， Wiley Online Library；（D—F） Copyright 2019， American Chemical Society.

Fig.7 Schematic illustration of the formation of Fe(Ⅲ)?shikonin CFNs driven by coordination interaction(A) and TEM images of Fe(Ⅲ)?shikonin CFNs prepared with different Fe(Ⅲ) concentrations(B)[76]Copyright 2021, Wiley Online Library.

参考文献 85

1	Salvioni L.， Rizzuto M. A.， Bertolini J. A.， Pandolfi L.， Colombo M.， Prosperi D.， Cancers， 2019， 11， 1855
2	US Food and Drug Administration， https：//www.fda.gov/regulatory⁃information/search⁃fda⁃guidance⁃documents/considering⁃whether⁃fda⁃regulated⁃product⁃involves⁃application⁃nanotechnology
3	Zhao Y.， Cao W. Q.， Liu Y.， Chem. J. Chinese Universities， 2020， 41（5）， 909—923
4	Sun Q. R.， Zhao N.， Liu S. W.， Xin H.， Zhang H.， Zhang L. N.， Chem. J. Chinese Universities， 2021， 42（10），3225—3232
5	Edis Z.， Wang J.， Waqas M. K.， Ijaz M.， Ijaz M.， Int. J. Nanomedicine， 2021， 16， 1313—1330
6	Barenholz Y.， J. Control. Release， 2012， 160， 117—134
7	Shi J.， Kantoff P. W.， Wooster R.， Farokhzad O. C.， Nat. Rev. Cancer， 2017， 17， 20—37
8	Qin S. Y.， Zhang A. Q.， Cheng S. X.， Rong L.， Zhang X. Z.， Biomaterials， 2017， 112， 234—247
9	Mei H.， Cai S.， Huang D.， Gao H.， Cao J.， He B.， Bioact. Mater.， 2022， 8， 220—240
10	Karaosmanoglu S.， Zhou M.， Shi B.， Zhang X.， Williams G. R.， Chen X.， J. Control. Release， 2021， 329， 805—832
11	Jiang S.， Fu Y.， Zhang X.， Yu T.， Lu B.， Du J.， Front. Bioeng. Biotechnol.， 2021， 9， 799806
12	Ge W.， Wang L.， Zhang J.， Ou C.， Si W.， Wang W.， Zhang Q.， Dong X.， Adv. Mater. Interfaces， 2020， 8， 2001602
13	Qiao Y.， Wei Z.， Qin T.， Song R.， Yu Z.， Yuan Q.， Du J.， Zeng Q.， Zong L.， Duan S.， Pu X.， Chin. Chem. Lett.， 2021， 32， 2877—2881
14	Zhang J.， Li Y.， An F. F.， Zhang X.， Chen X.， Lee C. S.， Nano Lett.， 2015， 15， 313—318
15	Malamatari M.， Taylor K. M. G.， Malamataris S.， Douroumis D.， Kachrimanis K.， Drug Discov. Today， 2018， 23， 534—547
16	D'Addio S. M.， Prud'homme R. K.， Adv. Drug. Deliv. Rev.， 2011， 63， 417—426
17	Lepeltier E.， Bourgaux C.， Couvreur P.， Adv. Drug. Deliv. Rev.， 2014， 71， 86—97
18	Martinez R. C. J.， Tarhini M.， Badri W.， Miladi K.， Greige⁃Gerges H.， Nazari Q. A.， Galindo R. S. A.， Roman R. A.， Fessi H.， Elaissari A.， Int. J. Pharm.， 2017， 532， 66—81
19	Prabagar B.， Yang Y.， Shi Z.， Chem. Soc. Rev.， 2021， 50， 11249—11269
20	Li G.， Sun B.， Li Y.， Luo C.， He Z.， Sun J.， Small， 2021， 17， e2101460
21	Zhang Y.， Fang F.， Li L.， Zhang J.， ACS Biomater. Sci. Eng.， 2020， 6， 4816—4833
22	Zhang X.， Li N.， Zhang S.， Sun B.， Chen Q.， He Z.， Luo C.， Sun J.， Med. Res. Rev.， 2020， 40， 1754—1775
23	Azadbakht R.， Hakimi M.， Khanabadi J.， Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc.， 2021， 250， 119236
24	Lee J. H.， Kim T. M.， Choi I. G.， Choi J. W.， Nanomaterials， 2021， 11， 1790
25	Mora⁃Huertas C. E.， Fessi H.， Elaissari A.， Adv. Colloid Interface Sci.， 2011， 163， 90—122
26	Beck⁃Broichsitter M.， Colloids and Surfaces A， 2021， 625， 126928
27	Li X.， Shen J.， Wang B.， Feng X.， Mao Z.， Sui X.， ACS Sustain. Chem. Eng.， 2021， 9， 5470—5480
28	Nikoubashman A.， Lee V. E.， Sosa C.， Prud'homme R. K.， Priestley R. D.， Panagiotopoulos A. Z.， ACS Nano， 2016， 10， 1425—1433
29	Cheng J.， Zhao H.， Wang J.， Han Y.， Yang X.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2020， 12， 43488—43500
30	Yan X.， Bernard J.， Ganachaud F.， Adv. Colloid Interface Sci.， 2021， 294， 102474
31	Hicham F.， Packiarajan M.， Kenrick L. V.， Debra M. S.， Klaas H.， Karl V. W.， Joseph G. S.， J. Am. Chem. Soc.， 2001， 123， 3854—3855
32	Chen Z.， Farag M. A.， Zhong Z.， Zhang C.， Yang Y.， Wang S.， Wang Y.， Adv. Drug Deliv. Rev.， 2021， 176， 113870
33	Shao J.， Fang Y.， Zhao R.， Chen F.， Yang M.， Jiang J.， Chen Z.， Yuan X.， Jia L.， Asian J. Pharm. Sci.， 2020， 15， 685—700
34	Fan L.， Zhang B.， Xu A.， Shen Z.， Guo Y.， Zhao R.， Yao H.， Shao J. W.， Mol. Pharm.， 2018， 15， 2466—2478
35	Li W.， Yang Y.， Wang C.， Liu Z.， Zhang X.， An F.， Diao X.， Hao X.， Zhang X.， Chem. Commun.（Camb.）， 2012， 48， 8120—8122
36	Zhang J.， Li S.， An F. F.， Liu J.， Jin S.， Zhang J. C.， Wang P. C.， Zhang X.， Lee C. S.， Liang X. J.， Nanoscale， 2015， 7， 13503—13510
37	He D.， Zhang W.， Deng H.， Huo S.， Wang Y. F.， Gong N.， Deng L.， Liang X. J.， Dong A.， Chem. Commun.（Camb.）， 2016， 52， 14145—14148
38	Hou M.， Xue P.， Gao Y. E.， Ma X.， Bai S.， Kang Y.， Xu Z.， Biomater. Sci.， 2017， 5， 1889—1897
39	Huang L.， Wan J.， Wu H.， Chen X.， Bian Q.， Shi L.， Jiang X.， Yuan A.， Gao J.， Wang H.， Nano Today， 2021， 36， 101030
40	Huang P.， Wang D.， Su Y.， Huang W.， Zhou Y.， Cui D.， Zhu X.， Yan D.， J. Am. Chem. Soc.， 2014， 136， 11748—11756
41	Zhang T.， Huang P.， Shi L.， Su Y.， Zhou L.， Zhu X.， Yan D.， Mol. Pharm.， 2015， 12， 2328—2336
42	Cheng C.， Sui B.， Wang M.， Hu X.， Shi S.， Xu P.， Adv. Healthc. Mater.， 2020， 9， e2001128
43	Gu G.， Chen C.， Zhang S.， Yin B.， Wang J.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2021， 13， 50682—50694
44	Onoue S.， Yamada S.， Chan H. K.， Int. J. Nanomedicine， 2014， 9， 1025—1037
45	Faul C. F. J.， Antonietti M.， Adv. Mater.， 2003， 15， 673—683
46	Wang Z.， Wang L.， Liu S.， Zhang M.， Li Y.， Rong L.， Liu Y.， Zhang H.， Nanoscale， 2022， 14， 2186—2198
47	Xu Z.， Hou M.， Shi X.， Gao Y. E.， Xue P.， Liu S.， Kang Y.， Biomater. Sci.， 2017， 5， 444—454
48	Xu Z.， Shi X.， Hou M.， Xue P.， Gao Y. E.， Liu S.， Kang Y.， Colloids Surf. B Biointerfaces， 2017， 150， 50—58
49	Shen Y.， Jin E.， Zhang B.， Murphy C. J.， Sui M.， Zhao J.， Wang J.， Tang J.， Fan M.， Kirk E. V.， Murdoch W. J.， J. Am. Chem. Soc.， 2010， 132， 4259—4265
50	Sun T.， Lin W.， Zhang W.， Xie Z.， Chem Asian J.， 2016， 11， 3174—3177
51	Kinnear C.， Moore T. L.， Rodriguez⁃Lorenzo L.， Rothen⁃Rutishauser B.， Petri⁃Fink A.， Chem. Rev.， 2017， 117， 11476—11521
52	Chen F.， Zhao Y.， Pan Y.， Xue X.， Zhang X.， Kumar A.， Liang X. J.， Mol. Pharm.， 2015， 12， 2237—2244
53	Li Y.， Lin J.， Cai Z.， Wang P.， Luo Q.， Yao C.， Zhang Y.， Hou Z.， Liu J.， Liu X.， J. Control. Release， 2020， 321， 222—235
54	Zhao Y.， Chen F.， Pan Y.， Li Z.， Xue X.， Okeke C. I.， Wang Y.， Li C.， Peng L.， Wang P. C.， Ma X.， Liang X. J.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2015， 7， 19295—19305
55	Wen Y.， Zhang W.， Gong N.， Wang Y. F.， Guo H. B.， Guo W.， Wang P. C.， Liang X. J.， Nanoscale， 2017， 9， 14347—14356
56	Zhao L. P.， Zheng R. R.， Chen H. Q.， Liu L. S.， Zhao X. Y.， Liu H. H.， Qiu X. Z.， Yu X. Y.， Cheng H.， Li S. Y.， Nano Lett.， 2020， 20， 2062—2071
57	Li X.， Kong R.， Li Y.， Huang J.， Zhou X.， Li S.， Cheng H.， Chem. Commun.（Camb.）， 2022， 58， 3917—3920
58	Zhao L. P.， Zheng R. R.， Huang J. Q.， Chen X. Y.， Deng F. A.， Liu Y. B.， Huang C. Y.， Yu X. Y.， Cheng H.， Li S. Y.， ACS Nano， 2020， 14， 17100—17113
59	Zheng R. R.， Zhao L. P.， Liu L. S.， Deng F. A.， Chen X. Y.， Jiang X. Y.， Wang C.， Yu X. Y.， Cheng H.， Li S. Y.， Biomater. Sci.， 2021， 9， 3445—3452
60	Guo Y.， Jiang K.， Shen Z.， Zheng G.， Fan L.， Zhao R.， Shao J.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2017， 9， 43508—43519
61	Lan J. S.， Liu L.， Zeng R. F.， Qin Y. H.， Hou J. W.， Xie S. S.， Yue S.， Yang J.， Ho R. J. Y.， Ding Y.， Zhang T.， Chem. Eng. J.， 2021， 407， 127212
62	Feng B.， Niu Z.， Hou B.， Zhou L.， Li Y.， Yu H.， Adv. Funct. Mater.， 2019， 30， 1906605
63	Zhao R.， Zheng G.， Fan L.， Shen Z.， Jiang K.， Guo Y.， Shao J. W.， Acta Biomater.， 2018， 70， 197—210
64	Lin J.， Li C.， Guo Y.， Zou J.， Wu P.， Liao Y.， Zhang B.， Le J.， Zhao R.， Shao J. W.， J. Mater. Chem. B， 2019， 7， 6914—6923
65	Zhang Z.， Wang Y.， Ma Q.， Zhang S.， Liu H.， Zhao B.， Liu R.， Wang W.， Du B.， Zhong Y.， Kong D.， Chem. Eng. J.， 2021， 406， 126801
66	Lin H.， Chen Y.， Shi J.， Chem. Soc. Rev.， 2018， 47， 1938—1958
67	Yu C.， Zhou M.， Zhang X.， Wei W.， Chen X.， Zhang X.， Nanoscale， 2015， 7， 5683—5690
68	Jiang K.， Han L.， Guo Y.， Zheng G.， Fan L.， Shen Z.， Zhao R.， Shao J.， J. Mater. Chem. B， 2017， 5， 9121—9129
69	Liu C.， Liu Q.， Chen L.， Li M.， Yin J.， Zhu X.， Chen D.， Adv. Healthc. Mater.， 2020， 9， e2000899
70	Wang X. L.， Wang Z. X.， Chem. J. Chinese Universities， 2018， 39（10）， 2185—2191
71	Yang B.， Wang K.， Zhang D.， Sun B.， Ji B.， Wei L.， Li Z.， Wang M.， Zhang X.， Zhang H.， Kan Q.， Luo C.， Wang Y.， He Z.， Sun J.， Biomater. Sci.， 2018， 6， 2965—2975
72	Huang X.， Wang P.， Li T.， Tian X.， Guo W.， Xu B.， Huang G.， Cai D.， Zhou F.， Zhang H.， Lei H.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2020， 12， 227—237
73	Shan L.， Gao G.， Wang W.， Tang W.， Wang Z.， Yang Z.， Fan W.， Zhu G.， Zhai K.， Jacobson O.， Dai Y.， Chen X.， Biomaterials， 2019， 210， 62—69
74	Liu T.， Feng J.， Zhang X. Z.， Journal of Functional Polymers， 2019， 32， 421—433
75	Xu C.， Wang Y.， Yu H.， Tian H.， Chen X.， ACS Nano， 2018， 12， 8255—8265
76	Feng W.， Shi W.， Liu S.， Liu H.， Liu Y.， Ge P.， Zhang H.， Adv. Healthc. Mater.， 2022， 11， e2101926
77	Yang G. G.， Zhou D. J.， Pan Z. Y.， Yang J.， Zhang D. Y.， Cao Q.， Ji L. N.， Mao Z. W.， Biomaterials， 2019， 216， 119280
78	Pucci C.， Martinelli C.， De Pasquale D.， Battaglini M.， di Leo N.， Degl'Innocenti A.， Belenli Gumus M.， Drago F.， Ciofani G.， ACS Appl. Mater. Interfaces， 2022， 14， 15927—15941
79	Wang Y.， Xu C.， Meng M.， Lin L.， Hu Y.， Hao K.， Sheng S.， Zhang S.， Wu J.， Liu F.， Jiang X.， Tian H.， Chen X.， Nano Today， 2021， 40， 101266
80	Tu L.， Fan Z.， Zhu F.， Zhang Q.， Zeng S.， Chen Z.， Ren L.， Hou Z.， Ye S.， Li Y.， J. Mater. Chem. B， 2020， 8， 5667—5681
81	Zhao L.， Zheng R.， Liu L.， Chen X.， Guan R.， Yang N.， Chen A.， Yu X.， Cheng H.， Li S.， Biomaterials， 2021， 275， 120970
82	Liu J.， Zuo W.， Jin Q.， Liu C.， Liu N.， Tian H.， Zhu X.， Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl.， 2021， 129， 112351
83	Thi T. T. H.， Suys E. J. A.， Lee J. S.， Nguyen D. H.， Park K. D.， Truong N. P.， Vaccines（Basel）， 2021， 9， 359
84	Scalise M.， Pochini L.， Galluccio M.， Console L.， Indiveri C.， Front. Oncol.， 2017， 7， 306
85	Li Y.， Jiang Y.， Zheng Z.， Du N.， Guan S.， Guo W.， Tang X.， Cui J.， Zhang L.， Liu K.， Yu Q.， Gan Z.， Adv. Mater.， 2022， 34， e2110490

[1]	丁鑫, 师红东, 刘扬中. 以人血清白蛋白为载体的Ru(Ⅲ)和全反式维甲酸共运输纳米药物的构建及抗肿瘤转移作用[J]. 高等学校化学学报, 2021, 42(10): 3040.
[2]	赵宇, 曹琬晴, 刘阳. 聚合物纳米药物载体的研究进展[J]. 高等学校化学学报, 2020, 41(5): 909.
[3]	李林, 许鑫汝, 李英奇, 张彩凤. 靶向纳米钻石-甲氨蝶呤药物体系制备及与MCF-7细胞作用[J]. 高等学校化学学报, 2019, 40(9): 1998.
[4]	朱钦富, 胡可珍, 李小杰, 陈明清. pH响应性树枝状聚合物-金纳米粒子复合药物载体的制备[J]. 高等学校化学学报, 2019, 40(5): 1065.
[5]	杨兵, 马於光, 沈家骢. π-共轭分子堆积、光电性能与超分子调控[J]. 高等学校化学学报, 2008, 29(12): 2643.