Residue Specific Binding Mechanisms of PD-1 to Its Monoclonal Antibodies by Computational Alanine Scanning

doi:10.7503/cjcu20210245

Abstract

Abstract:

Molecular dynamics simulations were conducted on two PD-1/monoclonal antibody（pembrolizu-mab， nivolumab） complexes separately. The binding hotspots of the monoclonal antibody（mAb） and PD-1 were predicted by using efficient computational alanine scanning method. The comparation between the predicted hotspots and the important residues in PD-1/PD-L1 complex shows that pembrolizumab combines with PD-1 in a way similar to PD-L1， while nivolumab combines with PD-1 in a more different way by N-loop. _PD-1K131 is the only hotspot shared by the two PD-1/mAb complexes. It is also found that key residues of mAbs binding to _D-1K131 are similarly dominated by van der Waals（vdW） energy. Furthermore， hotspots on both the monoclonal antibodies are dominated by vdW energy， indicating a demand to improve the contributions of electrostatic energy. The present work provides important insights for the design of new mAbs targeting PD-1.

Key words: PD-1, Computational alanine scanning, Monoclonal antibodies, MM/GBSA, Interaction entropy

CLC Number:

O643

TrendMD:

WEN Wei, HUANG Dading, BAO Jingxiao, ZHANG John Z. H.. Residue Specific Binding Mechanisms of PD-1 to Its Monoclonal Antibodies by Computational Alanine Scanning[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2021, 42(7): 2161.

Figures/Tables 9

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Species	Chain	Mutation	ΔΔE_vdW/（kJ·mol^-1）	ΔΔE_ele/ （kJ·mol^-1）	ΔΔG_gb/ （kJ·mol^-1）	ΔΔG_np/（kJ·mol^-1）	ΔΔH/ （kJ·mol^-1）	-TΔΔS/（kJ·mol^-1）	ΔΔG/ （kJ·mol^-1）	SD^*
PD?1	Z	D85A	-3.13	85.36	-56.39	-0.04	25.79	-9.24	16.55	1.30
	Z	R86A	23.99	-42.89	37.87	2.30	21.28	-6.15	15.13	4.56
	Z	L128A	18.35	0.46	-3.64	0.29	15.47	-1.59	13.88	0.92
	Z	K131A	14.59	48.53	-44.10	3.43	22.45	-9.82	12.62	3.30
	Z	Q75A	13.88	7.23	-7.61	1.63	15.13	-3.68	11.45	5.23
	Z	I126A	13.54	-0.54	-1.34	-0.13	11.49	-1.25	10.24	1.21
	Z	K78A	10.12	-31.35	35.74	-0.33	14.21	-4.93	9.24	0.42
	Z	V64A	8.53	0.42	-0.29	-0.25	8.36	-0.54	7.82	1.0
	Z	N66A	7.27	5.69	-3.64	-0.29	8.99	-1.38	7.65	1.46
	Z	Q88A	8.65	-6.40	6.10	-0.04	8.28	-1.09	7.19	1.09
	Z	Y68A	7.48	0.54	-1.17	0.08	6.90	-0.50	6.40	1.08
Pembrolizumab	A	F103A	27.04	1.63	-2.34	0.50	26.84	-2.22	24.62	1.13
	A	Y33A	18.77	11.24	-5.81	0.29	24.49	-1.84	22.66	0.42
	A	R102A	24.24	-17.77	14.88	1.88	23.24	-5.48	17.77	2.88
	A	M105A	17.77	4.51	-6.90	0.21	15.55	-3.01	12.54	4.51
	B	Y34A	15.72	7.19	-10.62	1.88	14.21	-2.72	11.49	0.88
	A	N59A	12.58	8.61	-9.03	-0.04	12.12	-1.97	10.16	0.88
	A	Y101A	13.46	4.35	-7.48	2.01	12.33	-2.30	10.03	2.22
	B	Y57A	11.16	5.10	-6.31	1.38	11.37	-2.51	8.86	2.59
	B	Y36A	8.53	14.96	-13.67	0.21	10.03	-2.88	7.15	4.22
	B	Y53A	7.48	14.59	-12.83	0.25	9.49	-3.22	6.27	1.59
	A	Y35A	5.27	11.66	-8.19	-0.50	8.23	-2.01	6.19	0.50
	B	R96A	10.58	-30.47	27.17	0.92	8.19	-2.84	5.39	2.97
	A	D100A	3.51	28.01	-24.87	0.08	6.69	-1.34	5.39	0.96
	A	N52A	5.89	9.74	-9.49	0.04	6.23	-1.51	4.72	2.21

Species	Chain	Mutation	ΔΔE_vdW/（kJ·mol^-1）	ΔΔE_ele/ （kJ·mol^-1）	ΔΔG_gb/ （kJ·mol^-1）	ΔΔG_np/（kJ·mol^-1）	ΔΔH/ （kJ·mol^-1）	-TΔΔS/（kJ·mol^-1）	ΔΔG/ （kJ·mol^-1）	SD^*
PD?1	Z	D85A	-3.13	85.36	-56.39	-0.04	25.79	-9.24	16.55	1.30
	Z	R86A	23.99	-42.89	37.87	2.30	21.28	-6.15	15.13	4.56
	Z	L128A	18.35	0.46	-3.64	0.29	15.47	-1.59	13.88	0.92
	Z	K131A	14.59	48.53	-44.10	3.43	22.45	-9.82	12.62	3.30
	Z	Q75A	13.88	7.23	-7.61	1.63	15.13	-3.68	11.45	5.23
	Z	I126A	13.54	-0.54	-1.34	-0.13	11.49	-1.25	10.24	1.21
	Z	K78A	10.12	-31.35	35.74	-0.33	14.21	-4.93	9.24	0.42
	Z	V64A	8.53	0.42	-0.29	-0.25	8.36	-0.54	7.82	1.0
	Z	N66A	7.27	5.69	-3.64	-0.29	8.99	-1.38	7.65	1.46
	Z	Q88A	8.65	-6.40	6.10	-0.04	8.28	-1.09	7.19	1.09
	Z	Y68A	7.48	0.54	-1.17	0.08	6.90	-0.50	6.40	1.08
Pembrolizumab	A	F103A	27.04	1.63	-2.34	0.50	26.84	-2.22	24.62	1.13
	A	Y33A	18.77	11.24	-5.81	0.29	24.49	-1.84	22.66	0.42
	A	R102A	24.24	-17.77	14.88	1.88	23.24	-5.48	17.77	2.88
	A	M105A	17.77	4.51	-6.90	0.21	15.55	-3.01	12.54	4.51
	B	Y34A	15.72	7.19	-10.62	1.88	14.21	-2.72	11.49	0.88
	A	N59A	12.58	8.61	-9.03	-0.04	12.12	-1.97	10.16	0.88
	A	Y101A	13.46	4.35	-7.48	2.01	12.33	-2.30	10.03	2.22
	B	Y57A	11.16	5.10	-6.31	1.38	11.37	-2.51	8.86	2.59
	B	Y36A	8.53	14.96	-13.67	0.21	10.03	-2.88	7.15	4.22
	B	Y53A	7.48	14.59	-12.83	0.25	9.49	-3.22	6.27	1.59
	A	Y35A	5.27	11.66	-8.19	-0.50	8.23	-2.01	6.19	0.50
	B	R96A	10.58	-30.47	27.17	0.92	8.19	-2.84	5.39	2.97
	A	D100A	3.51	28.01	-24.87	0.08	6.69	-1.34	5.39	0.96
	A	N52A	5.89	9.74	-9.49	0.04	6.23	-1.51	4.72	2.21

Species	Chain	Mutation	??E_vdW/（kJ·mol^-1）	??E_ele/ （kJ·mol^-1）	??G_gb/ （kJ·mol^-1）	??G_np/ （kJ·mol^-1）	??H/ （kJ·mol^-1）	-T??S/（kJ·mol^-1）	??G/ （kJ·mol^-1）	SD^*
PD?1	G	K131A	22.82	12.04	-15.13	2.72	22.45	-7.32	15.13	4.56
	G	P28A	13.54	0.17	-3.72	0.67	10.62	-0.75	9.91	1.34
	G	P130A	11.70	1.76	-3.68	0.50	10.28	-1.21	9.07	1.71
	G	R30A	14.38	-34.78	31.89	1.25	12.75	-4.51	8.23	3.47
	G	L25A	14.88	1.42	-9.28	2.13	9.15	-1.17	7.98	1.80
	G	D29A	6.35	60.44	-54.72	0.46	12.54	-6.48	6.06	1.42
	G	E61A	5.56	74.74	-71.19	0.75	9.86	-4.93	4.93	3.80
Nivolumab	H	Y53A	14.96	3.85	-4.77	1.55	15.59	-1.63	13.96	0.67
	L	Y49A	13.71	6.27	-7.98	1.42	13.42	-2.05	11.33	1.80
	H	Y102A	11.12	2.51	-3.97	1.46	11.12	-0.92	10.20	4.60
	H	W52	24.79	6.27	-14.92	1.30	21.61	-7.65	9.78	2.55
	L	L46A	9.82	-1.59	0.08	-0.42	7.90	-0.71	7.23	1.05
	H	N99A	6.98	25.67	-20.73	0.59	12.54	-5.48	7.02	2.04
	H	N31A	7.48	22.20	-20.15	0.79	10.32	-4.68	5.64	0.71

Species	Chain	Mutation	??E_vdW/（kJ·mol^-1）	??E_ele/ （kJ·mol^-1）	??G_gb/ （kJ·mol^-1）	??G_np/ （kJ·mol^-1）	??H/ （kJ·mol^-1）	-T??S/（kJ·mol^-1）	??G/ （kJ·mol^-1）	SD^*
PD?1	G	K131A	22.82	12.04	-15.13	2.72	22.45	-7.32	15.13	4.56
	G	P28A	13.54	0.17	-3.72	0.67	10.62	-0.75	9.91	1.34
	G	P130A	11.70	1.76	-3.68	0.50	10.28	-1.21	9.07	1.71
	G	R30A	14.38	-34.78	31.89	1.25	12.75	-4.51	8.23	3.47
	G	L25A	14.88	1.42	-9.28	2.13	9.15	-1.17	7.98	1.80
	G	D29A	6.35	60.44	-54.72	0.46	12.54	-6.48	6.06	1.42
	G	E61A	5.56	74.74	-71.19	0.75	9.86	-4.93	4.93	3.80
Nivolumab	H	Y53A	14.96	3.85	-4.77	1.55	15.59	-1.63	13.96	0.67
	L	Y49A	13.71	6.27	-7.98	1.42	13.42	-2.05	11.33	1.80
	H	Y102A	11.12	2.51	-3.97	1.46	11.12	-0.92	10.20	4.60
	H	W52	24.79	6.27	-14.92	1.30	21.61	-7.65	9.78	2.55
	L	L46A	9.82	-1.59	0.08	-0.42	7.90	-0.71	7.23	1.05
	H	N99A	6.98	25.67	-20.73	0.59	12.54	-5.48	7.02	2.04
	H	N31A	7.48	22.20	-20.15	0.79	10.32	-4.68	5.64	0.71

Species	Residue		Interaction	Spot type（mAb）
Species	PD?1	mAb	Interaction	Spot type（mAb）
PD?1/pembrolizumab	_PD?1K131	Y57	cation?π（vdW）	Hot
	_PD?1K131	Y53	cation?π（vdW）	Warm
	_PD?1K131	D110	Electrostatic	Warm
PD?1/nivolumab	_PD?1K131	_LY49	cation?π（vdW）	Hot
	_PD?1K131	_HY102	cation?π（vdW）	Hot