葡萄糖氧化酶与替拉扎明纳米胶囊用于肿瘤乏氧治疗

doi:10.7503/cjcu20240239

高等学校化学学报 ›› 2025, Vol. 46 ›› Issue (1): 20240239.doi: 10.7503/cjcu20240239

葡萄糖氧化酶与替拉扎明纳米胶囊用于肿瘤乏氧治疗

王美伊茗¹, 李响¹, 石皓天¹, 骆昱超¹^,²(), 徐斌¹(), 田文晶¹

^1.吉林大学超分子结构与材料国家重点实验室, 长春 130012
^2.吉林大学机械与航空航天工程学院, 长春 130022

收稿日期:2024-05-17 出版日期:2025-01-10 发布日期:2024-06-24
通讯作者: 骆昱超 E-mail:luoyuchao@jlu.edu.cn;xubin@jlu.edu.cn
作者简介:徐斌, 男, 博士, 教授, 主要从事智能纳米生物材料方面的研究. E-mail: xubin@jlu.edu.cn
基金资助:
吉林省自然科学基金(20240101003JJ);国家自然科学基金(52073116);吉林省教育厅科学技术研究项目(JJKH20241257KJ);中央高校基本科研业务费专项资金资助

Glucose Oxidase and Tirapazamine Nanocapsules for Tumor Hypoxia Therapy

WANG Meiyiming¹, LI Xiang¹, SHI Haotian¹, LUO Yuchao¹^,²(), XU Bin¹(), TIAN Wenjing¹

^1.State Key Laboratory for Supramolecular Structure and Materials，Jilin University，Changchun 130012，China
^2.School of Mechanical and Aerospace Engineering，Jilin University，Changchun 130022，China

Received:2024-05-17 Online:2025-01-10 Published:2024-06-24
Contact: LUO Yuchao E-mail:luoyuchao@jlu.edu.cn;xubin@jlu.edu.cn
Supported by:
the Natural Science Foundation of Jilin Province, China(20240101003JJ);the National Natural Science Foundation of China(52073116);the Science and Technology Project of Jilin Provincial Department of Education, China(JJKH20241257KJ);the Fundamental Research Funds for the Central Universities of China

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摘要/Abstract

摘要：

利用原位自由基聚合反应设计合成了葡萄糖氧化酶纳米胶囊(nGOx)和负载替拉扎明(TPZ)的介孔二氧化硅纳米胶囊(nMSNs-TPZ), 具有交联结构的聚合物壳层赋予GOx与MSNs-TPZ更高的稳定性与更长的瘤内滞留时间. nGOx持续增强的肿瘤乏氧微环境能够促使TPZ转化为具有细胞毒性的自由基, 二者协同作用增强了肿瘤治疗的效果. 研究结果表明, nGOx与nMSNs-TPZ均具有尺寸均一的球形结构. nGOx在胰蛋白酶、特定温度以及不同pH溶液中的稳定性均有显著提升, 并展现出良好的催化活性. nMSNs-TPZ在谷胱甘肽（GSH）存在下能够有效降解，实现TPZ的可控释放. 体外细胞实验和体内动物实验均证实, nGOx产生的局部乏氧环境更有利于TPZ发挥作用, 两者的协同治疗展现出更优越的抑瘤效果.

关键词: 肿瘤乏氧微环境, 葡萄糖氧化酶, 替拉扎明, 纳米胶囊, 介孔二氧化硅

Abstract:

In this study， glucose oxidase nanocapsules（nGOx） and mesoporous silica nanocapsules loaded with tirapazamide（nMSNs-TPZ） were designed and synthesized using in situ radical polymerization reactions. The crosslinked polymer shell structure provided GOx and MSNs-TPZ with higher stability and longer tumor retention time. The sustained enhancement of the tumor hypoxic microenvironment by nGOx promoted the conversion of TPZ into cytotoxic free radicals， enhancing the therapeutic efficacy of tumor treatment through synergistic effects. Both nGOx and nMSNs-TPZ were found to have spherical structures with uniform sizes. nGOx exhibited significantly improved stability and good catalytic activity in trypsin， specific temperatures， and different pH solutions. On the other hand， nMSNs-TPZ could be efficiently degraded in the presence of GSH， allowing for the controlled release of TPZ. In vitro cellular experiments and in vivo animal studies confirmed that the local hypoxic environment generated by nGOx was more favorable for TPZ to exert its effects. The synergistic treatment of the two nanocapsules shows superior tumor suppression effects. Therefore， this therapeutic strategy holds promise as another potential method for tumor treatment.

Key words: Tumor hypoxic microenvironment, Glucose oxidase, Tirapazamine, Nanocapsule, Mesoporous silica

中图分类号:

O632

TrendMD:

王美伊茗, 李响, 石皓天, 骆昱超, 徐斌, 田文晶. 葡萄糖氧化酶与替拉扎明纳米胶囊用于肿瘤乏氧治疗. 高等学校化学学报, 2025, 46(1): 20240239.

WANG Meiyiming, LI Xiang, SHI Haotian, LUO Yuchao, XU Bin, TIAN Wenjing. Glucose Oxidase and Tirapazamine Nanocapsules for Tumor Hypoxia Therapy. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(1): 20240239.

图/表 11

Fig.1 TEM images of nGOx(A), MSNs(B) and nMSNs(C), SEM images of MSNs(D) and nMSNs(E)

Fig.2 Agarose gel electrophoresis of GOx and nGOx(A), hydrodynamic size distribution of GOx and nGOx(B), hydrodynamic size distribution of MSNs and nMSN(C), zeta potentials of the native GOx, n(GOx), MSNs and nMSNs(D), N2 adsorption/desorption isotherms of MSNs and nMSN(E), pore size distribution of the MSNs and nMSN(F)

Fig.3 Changes of pH of the system after incubation of GOx and nGOx with β⁃D⁃glucose(A), oxygen concentration in the system after GOx and nGOx incubated with glucose(B), enhanced stability of n(GOx), residual activities of the native GOx and nGOx after incubation at different pH after 30 min of incubation at 37 ℃(C), after incubation with trypsin at 37 ℃(D) and after incubation at 60 °C(E), hydrodynamic size distribution and PDI of nGOx at 4 ℃(F)

Fig.4 Drug loading of TPZ with different concentration in MSNs(A), zeta potentials of nMSNs after GSH treatment(B), TPZ release profile of nMSNs⁃TPZ(C)

Fig.5 Cell viability of 4T1 cells after treatment with different concentrations of nBSA in glucose medium(A), normoxic incubators after treatment with different concentrations of nGOx in glucose⁃free medium(B) and glucose medium(C)

Fig.6 Cell viability of 4T1 cells after treatment with different concentrations of nMSNs⁃TPZ, nGOx+nMSNs⁃TPZ, nGOx+nMSNs⁃TPZ in glucose⁃free medium(A), normoxic incubator(B) and low⁃oxygen incubators(C) in glucose medium

Fig.7 Fluorescence images of calcein AM/PI⁃stained 4T1 cells incubated with PBS, nBSA, nGOx in glucose⁃free medium, nGOx, nMSNs⁃TPZ, nGOx+nMSNs⁃TPZ

Fig.8 Fluorescence images of DAPI/[Ru(dpp)3]Cl2⁃ stained4T1 cells incubated with PBS, 0.10 μg/mL nGOx and 0.14 μg/mL nGOx

Fig.9 Live small animal fluorescent images of GOx and nGOx(A), remaining amount of GOx and nGOx in the mouse tumor(B)

Fig.10 Tumor growth curves(A) and body weight change(B) of the 4T1⁃tumor⁃bearing mice injected with PBS, GOx, nGOx, nMSNs⁃TPZ and nGOx+nMSNs⁃TPZ, photograph of tumors after treatment on day 10(C)(C) a. PBS, b. GOx, c. nGOx, d. nMSNs⁃TPZ, e. nGOx+nMSNs⁃TPZ.

Fig.11 H&E(A) and TUNEL(B) stained tumor slices taken at the end of treatment

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