肾小球滤过率活体实时监测荧光示踪剂的研究进展

doi:10.7503/cjcu20220686

摘要/Abstract

摘要：

急性肾损伤是一种临床常见的急性疾病. 通过外源性的荧光示踪剂对肾小球滤过率进行非侵入性的实时监测, 对于及时了解易患病人的肾脏功能具有重要的临床价值和应用前景. 本文综合评述了用于活体检测肾小球滤过率的外源性荧光示踪剂的近期研究进展, 重点介绍了荧光示踪剂的设计策略及其活体成像应用效果, 并对相应检测装置的发展进行了阐述, 同时对该领域的挑战与发展前景进行了展望.

关键词: 肾小球滤过率, 荧光示踪剂, 实时监测, 急性肾损伤

Abstract:

Acute kidney injury（AKI） is a commonly encountered clinical acute disease. Monitoring glomerular filtration rate（GFR） with exogenous fluorescent tracers in a non-invasive and real-time manner is of high importance in clinical practice for timely understanding of renal function in susceptible patients. This paper gives a comprehensive review of recent advances on exogenous fluorescent tracers for in vivo monitoring of glomerular filtration rate， with particular focus on the design strategy of fluorescent tracers and their application on in vivo imaging， as well as the development of corresponding detection devices. In the last part， we discuss the challenges and the development prospect in this field.

Key words: Glomerular filtration rate（GFR）, Fluorescent tracer, Real-time monitoring, Acute kidney injury

中图分类号:

O657

TrendMD:

丁奕如, 张超颖, 谢贺新. 肾小球滤过率活体实时监测荧光示踪剂的研究进展. 高等学校化学学报, 2022, 43(12): 20220686.

DING Yiru, ZHANG Chaoying, XIE Hexin. Recent Advances on Fluorescent Tracers for in vivo Real-time Monitoring Glomerular Filtration Rate. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(12): 20220686.

图/表 10

Fig.1 Structures of exogenous tracers for GFR

Fig.2 Structures of pyrazine⁃based GFR tracer agents(A) and in vivo time⁃dependent fluorescence detection of 2b(B) [ 33](B) The rat on the left was treated with compound 2b, and the one on the right was treated with PBS(with pixel intensity range bar graph).Copyright 2011, American Chemical Society.

Fig.3 Data acquisition system designed for 2d(PP⁃2338)(A) and representative elimination curves of 2d measured optically in anesthetized 5/6 nephrectomized and sham rats 7 d post injury(B) [ 35](A) The distribution and elimination of 2d was monitored at the ear with the fiber optic system.Copyright 2013, SPIE.

Fig.4 An example of clinical measurements of MB⁃102 for a single subject(A), measurements simulated by the model(B) [ 39] and a schematic of instrument developed to perform the transcutaneous fluorescence measurements(C) [ 40]（C) ADC: Analog ⁃to ⁃digital converter; LIA: lock ⁃in amplifier; PMT: photo ⁃multiplier tube.(A, B) Copyright 2017, SPIE; (C) Copyright 2017, SPIE.

Fig.5 Structures of glycan⁃based GFR tracer agents

Fig.6 Two⁃photon images from a living rat infused a mixture of Texas red⁃dextran(red) and FITC⁃inulin(green)(A) [ 49] and design of the ratiometric optical fiber system(B)（B） LED： Light-emitting diodes； PMT： photomultiplier tube； SPI： serial peripheral interface.（A） Copyright 2010， the American Physiological Society.

Fig.7 Fluorescence images of a depilated rat ear taken before and after injection of FITC⁃sinistrin using a CRI Maestro small animal imager(A) [ 26], a schematic drawing of a transcutaneous device and optical part of the device(RFID: radio⁃frequency identification)(B) and a schematic drawing of a modified miniaturized device(C)（A） Copyright 2009， Oxford University Press.

Fig.8 Components of optical measurement systems for lifetime⁃decomposition measurement(LTDM)(A) and MR⁃compatible optical sensor devices for FITC⁃sinistrin clearance measurement(B) [ 67](B) The devices are shielded by copper foil, except for LEDs, the photodiode and the battery plug.(B) Copyright 2013， Public Library of Science.

Fig.9 Miniaturized transcutaneous devices and a battery for transcutaneous measurement(A), a conscious Sprague⁃Dawley(SD) rat under transcutaneous measurement with an attached device(B), elimination curves of FITC⁃HP βCD by transcutaneous measurements in SD rats in the absence(C) and presence(D) of probenecid treatment [ 74], elimination curves of ABZWCY⁃ HP βCD by transcutaneous measurements in wild⁃type rats(E) and AT1R transgenic rats(F) [ 79]（A—D） Copyright 2016， American Chemical Society；（E，F） Copyright 2017， the Royal Society of Chemistry.

Table 1 Summary of GFR fluorescent tracers and their key parameters

Classification	Agent	（λ_ex/ λ_em）/nm	Plasma protein binding（%）	Plasma clearance half⁃life/min	Research progress	Ref.
Small molecule⁃based GFR tracers	Pyrazine agent 2a （MB⁃102）	435/557	0	29±1	Phase III clinical study	［ 33， 36— 40］
	Pyrazine agent 2b	484/594	6	19±1	Non⁃invasive detection in mice	［ 33］
	Pyrazine agent 2d （PP⁃2338）	439/559	5	20±1	Transcutaneous detection of mouse ear	［ 34， 35］
Glycan⁃based GFR tracers	FITC⁃inulin	490/520	10.8	NR	Transcutaneous detection in small animal	［ 41， 44— 50］
	FITC⁃sinistrin	490/520	7.4	22.1±1.9	Transcutaneous detection in small animal	［ 26， 53— 56］
	FITC⁃HP βCD	490/520	2.3	24.1±3.2	Transcutaneous detection in rat	［ 74］
	ABZWCY⁃HP βCD	700/790	3.7	30.1±2.7	Transcutaneous detection in rat	［ 79］
	AAZWCY⁃HP βCD	700/790	6.5	30.6±3.1	Transcutaneous detection in rat	［ 79］

参考文献 82

1	Jha V.， Garcia⁃Garcia G.， Iseki K.， Li Z.， Naicker S.， Plattner B.， Saran R.， Wang A. Y. M.， Yang C. W.， The Lancet， 2013， 382（9888）， 260—272
2	Faria J.， Ahmed S.， Gerritsen K. G. F.， Mihaila S. M.， Masereeuw R.， Arch. Toxicol.， 2019， 93（12）， 3397—3418
3	Eremina V.， Sood M.， Haigh J.， Nagy A.， Lajoie G.， Ferrara N.， Gerber H. P.， Kikkawa Y.， Miner J. H.， Quaggin S. E.， J. Clin. Invest.， 2003， 111（5）， 707—716
4	Rehberg P. B.， Biochem. J.， 1926， 20（3）， 447—460
5	Darmon M.， Ostermann M.， Cerda J.， Dimopoulos M. A.， Forni L.， Hoste E.， Legrand M.， Lerolle N.， Rondeau E.， Schneider A.， Souweine B.， Schetz M.， Intensive Care Med.， 2017， 43（6）， 829—840
6	Ronco C.， Bellomo R.， Kellum J. A.， The Lancet， 2019， 394（10212）， 1949—1964
7	Beker B. M.， Corleto M. G.， Fieiras C.， Musso C. G.， Int. Urol. Nephrol.， 2018， 50（4）， 705—713
8	Solomon R.， Goldstein S.， Curr. Opin. Crit. Care， 2017， 23（6）， 470—474
9	Stevens L. A.， Coresh J.， Greene T.， Levey A. S.， N. Engl. J. Med.， 2006， 354（23）， 2473—2483
10	Levey A. S.， Inker L. A.， Clin. Pharmacol. Ther.， 2017， 102（3）， 405—419
11	Hallan S.， Asberg A.， Lindberg M.， Johnsen H.， Am. J. Kidney Dis.， 2004， 44（1）， 84—93
12	Herget⁃Rosenthal S.， Bokenkamp A.， Hofmann W.， Clin. Biochem.， 2007， 40（3/4）， 153—161
13	Kirtane A. J.， Leder D. M.， Waikar S. S.， Chertow G. M.， Ray K. K.， Pinto D. S.， Karmpaliotis D.， Burger A. J.， Murphy S. A.， Cannon C. P.， Braunwald E.， Gibson C. M.， Group T. S.， J. Am. Coll. Cardiol.， 2005， 45（11）， 1781—1786
14	Bianchi C.， Donadio C.， Tramonti G.， Consani C.， Lorusso P.， Rossi G.， Ren. Fail.， 2001， 23（3/4）， 419—429
15	Inker L. A.， Tighiouart H.， Coresh J.， Foster M. C.， Anderson A. H.， Beck G. J.， Contreras G.， Greene T.， Karger A. B.， Kusek J. W.， Lash J.， Lewis J.， Schelling J. R.， Navaneethan S. D.， Sondheimer J.， Shafi T.， Levey A. S.， Am. J. Kidney Dis.， 2016， 67（1）， 40—48
16	Orenes⁃Pinero E.， Manzano⁃Fernandez S.， Lopez⁃Cuenca A.， Marin F.， Valdes M.， Januzzi J. L.， Clin. J. Am. Soc. Nephrol.， 2013， 8（5）， 873—881
17	Mussap M.， Dalla Vestra M.， Fioretto P.， Saller A.， Varagnolo M.， Nosadini R.， Plebani M.， Kidney Int.， 2002， 61（4）， 1453—1461
18	Filler G.， Bokenkamp A.， Hofmann W.， Le Bricon T.， Martinez⁃Bru C.， Grubb A.， Clin. Biochem.， 2005， 38（1）， 1—8
19	Stevens L. A.， Levey A. S.， Med. Clin. North Am.， 2005， 89（3）， 457—473
20	Stevens L. A.， Levey A. S.， J. Am. Soc. Nephrol.， 2009， 20（11）， 2305—2313
21	Ebert N.， Bevc S.， Bokenkamp A.， Gaillard F.， Hornum M.， Jager K. J.， Mariat C.， Eriksen B. O.， Palsson R.， Rule A. D.， Van Londen M.， White C.， Schaeffner E.， Clin. Kidney. J.， 2021， 14（8）， 1861—1870
22	Rabito C. A.， Fang L. S. T.， Waltman A. C.， Radiology， 1993， 186， 851—854
23	Sterner G.， Frennby B.， Hultberg B.， Almen T.， Nephrol. Dial. Transplant.， 1996， 11（3）， 521—525
24	Brändström E.， Grzegorczyk A.， Jacobsson L.， Friberg P.， Lindahl A.， Aurell M.， Nephrol. Dial. Transplant.， 1998， 13（5）， 1176—1182
25	Schwartz G. J.， Furth S.， Cole S. R.， Warady B.， Munoz A.， Kidney Int.， 2006， 69（11）， 2070—2077
26	Schock⁃Kusch D.， Sadick M.， Henninger N.， Kraenzlin B.， Claus G.， Kloetzer H. M.， Weiss C.， Pill J.， Gretz N.， Nephrol. Dial. Transplant.， 2009， 24（10）， 2997—3001
27	Vilhelmsdotter Allander S.， Marke L. A.， Wihlen B.， Svensson M.， Elinder C. G.， Larsson A.， Ups. J. Med. Sci.， 2012， 117（3）， 273—278
28	Cole M.， Price L.， Parry A.， Keir M. J.， Pearson A. D.， Boddy A. V.， Veal G. J.， Br. J. Cancer， 2004， 90（1）， 60—64
29	Perrone R. D.， Steinman T. I.， Beck G. J.， Skibinski C. I.， Royal H. D.， Lawlor M.， Hunsicker L. G.， Am. J. Kidney Dis.， 1990， 16（3）， 224—235
30	Hoek I.， Vandermeulen E.， Duchateau L.， Lefebvre H. P.， Croubels S.， Peremans K.， Polis I.， Daminet S.， J. Vet. Intern. Med.， 2007， 21（5）， 950—958
31	Yao B.， Giel M. C.， Hong Y.， Mater. Chem. Front.， 2021， 5（5）， 2124—2142
32	Shirai K.， Yanagisawa A.， Takahashi H.， Fukunishi K.， Matsuoka M.， Dyes Pigm.， 1998， 39（1）， 49—68
33	Rajagopalan R.， Neumann W. L.， Poreddy A. R.， Fitch R. M.， Freskos J. N.， Asmelash B.， Gaston K. R.， Galen K. P.， Shieh J. J.， Dorshow R. B.， J. Med. Chem.， 2011， 54（14）， 5048—5058
34	Poreddy A. R.， Neumann W. L.， Freskos J. N.， Rajagopalan R.， Asmelash B.， Gaston K. R.， Fitch R. M.， Galen K. P.， Shieh J. J.， Dorshow R. B.， Bioorg. Med. Chem.， 2012， 20（8）， 2490—2497
35	Achilefu S.， Dorshow R. B.， Fitch R. M.， Galen K. P.， Wojdyla J. K.， Poreddy A. R.， Freskos J. N.， Rajagopalan R.， Shieh J. J.， Demirjian S. G.， Raghavachari R.， Proc. SPIE， 2013， 8596， 160—164
36	Bugaj J. E.， Dorshow R. B.， Regul. Toxicol. Pharmacol.， 2015， 72（1）， 26—38
37	Dorshow R. B.， Bugaj J. E.， Regul. Toxicol. Pharmacol.， 2019， 107， 104417
38	Shieh J. J.， Riley I. R.， Rogers T. E.， Kao L. F.， Dorshow R. B.， J. Pharm. Sci.， 2020， 109（2）， 1191—1198
39	Achilefu S.， Raghavachari R.， Shultz K. M.， Debreczeny M. P.， Dorshow R. B.， Keating J. E.， Bechtel K. L.， Proc. SPIE， 2017， 10079， 100790I
40	Debreczeny M. P.， Dorshow R. B.， Proc. SPIE， 2017， 10079， 100790K
41	Fischer P. A.， Bogoliuk C. B.， Ramirez A. J.， Sanchez R. A.， Masnatta L. D.， Kidney Int.， 2000， 58（3）， 1336—1341
42	Materson B. J.， CRC Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.， 1971， 2（1）， 1—43
43	Vurek G. G.， Pegram S. E.， Anal. Biochem.， 1966， 16（3）， 409—419
44	Sohtell M.， Karlmark B.， Ulfendahl H.， Acta Physiol. Scand.， 1983，（119）， 313—316
45	Lorenz J. N.， Eric Gruenstein.， Am. J. Physiol.， 1999， 276（1）， F172—F177
46	Qi Z. W. I.， Mehta A.， Jin J.， Zhao M.， Harris R.， Fogo A.， Breyer M.， Am. J. Physiol. Renal Physiol.， 2004，（286）， F590—F596
47	Rieg T.， J. Vis. Exp.， 2013，（75）， e50330
48	Yu W.， Sandoval R. M.， Molitoris B. A.， Am. J. Physiol. Renal Physiol.， 2007， 292（6）， F1873—F1880
49	Wang E.， Sandoval R. M.， Campos S. B.， Molitoris B. A.， Am. J. Physiol. Renal Physiol.， 2010， 299（5）， F1048—F1055
50	Wang E.， Meier D. J.， Sandoval R. M.， Von Hendy⁃Willson V. E.， Pressler B. M.， Bunch R. M.， Alloosh M.， Sturek M. S.， Schwartz G. J.， Molitoris B. A.， Kidney Int.， 2012， 81（1）， 112—117
51	Hauser⁃Kawaguchi A.， Milne M.， Li F.， Lee T. Y.， Luyt L. G.， Int. J. Biol. Macromol.， 2019， 123， 255—260
52	Soper C. P.， Bending M. R.， Barron J. L.， Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.， 1995， 33（8）， 497—501
53	Pill J.， Kraenzlin B.， Jander J.， Sattelkau T.， Sadick M.， Kloetzer H. M.， Deus C.， Kraemer U.， Gretz N.， Eur. J. Med. Chem.， 2005， 40（10）， 1056—1061
54	Schock⁃Kusch D.， Xie Q.， Shulhevich Y.， Hesser J.， Stsepankou D.， Sadick M.， Koenig S.， Hoecklin F.， Pill J.， Gretz N.， Kidney Int.， 2011， 79（11）， 1254—1258
55	Schreiber A.， Shulhevich Y.， Geraci S.， Hesser J.， Stsepankou D.， Neudecker S.， Koenig S.， Heinrich R.， Hoecklin F.， Pill J.， Friedemann J.， Schweda F.， Gretz N.， Schock⁃Kusch D.， Am. J. Physiol. Renal Physiol.， 2012， 303（5）， F783—F788
56	Schock⁃Kusch D.， Shulhevich Y.， Xie Q.， Hesser J.， Stsepankou D.， Neudecker S.， Friedemann J.， Koenig S.， Heinrich R.， Hoecklin F.， Pill J.， Gretz N.， Kidney Int.， 2012， 82（3）， 314—320
57	Schock⁃Kusch D.， Geraci S.， Ermeling E.， Shulhevich Y.， Sticht C.， Hesser J.， Stsepankou D.， Neudecker S.， Pill J.， Schmitt R.， Melk A.， PLoS One， 2013， 8（8）， e71519
58	Cowley A. W. Jr.， Ryan R. P.， Kurth T.， Skelton M. M.， Schock⁃Kusch D.， Gretz N.， Hypertension， 2013， 62（1）， 85—90
59	Giani J. F.， Janjulia T.， Kamat N.， Seth D. M.， Blackwell W. L.， Shah K. H.， Shen X. Z.， Fuchs S.， Delpire E.， Toblli J. E.， Bernstein K. E.， Mcdonough A. A.， Gonzalez⁃Villalobos R. A.， J. Am. Soc. Nephrol.， 2014， 25（12）， 2752—2763
60	Street J. M.， Koritzinsky E. H.， Bellomo T. R.， Hu X.， Yuen P. S. T.， Star R. A.， Am. J. Physiol. Renal Physiol.， 2018， 314（5）， F788—F797
61	Scarfe L.， Rak⁃Raszewska A.， Geraci S.， Darssan D.， Sharkey J.， Huang J.， Burton N. C.， Mason D.， Ranjzad P.， Kenny S.， Gretz N.， Levy R.， Kevin Park B.， Garcia⁃Finana M.， Woolf A. S.， Murray P.， Wilm B.， Sci. Rep.， 2015， 5， 13601
62	Mullins T. P.， Tan W. S.， Carter D. A.， Gallo L. A.， Nephrology（Carlton）， 2020， 25（7）， 575—581
63	Chang J.， Pais Gwendolyn. M.， Valdez Kimberly.， Marianski Sylwia.， Barreto E. F.， Scheetz M. H.， Antimicrob. Agents Chemother.， 2022， 66（3）， e02132
64	Shmarlouski A.， Schock⁃Kusch D.， Shulhevich Y.， Buschmann V.， Rohlicke T.， Herdt D.， Radle M.， Hesser J.， Stsepankou D.， IEEE Trans. Biomed. Eng.， 2016， 63（8）， 1742—1750
65	Friedemann J.， Heinrich R.， Shulhevich Y.， Raedle M.， William⁃Olsson L.， Pill J.， Schock⁃Kusch D.， Kidney Int.， 2016， 90（6）， 1377—1385
66	Mendichovszky I.， Pedersen M.， Frokiaer J.， Dissing T.， Grenier N.， Anderson P.， Mchugh K.， Yang Q.， Gordon I.， J. Magn. Reson. Imaging， 2008， 27（4）， 925—931
67	Zöllner F. G.， Schock⁃Kusch D.， Backer S.， Neudecker S.， Gretz N.， Schad L. R.， PLoS One， 2013， 8（11）， e79992
68	Ahmad A.， Shi J.， Ansari S.， Afaghani J.， Molina J.， Pollack A.， Merscher S.， Zeidan Y. H.， Fornoni A.， Marples B.， Int. J. Radiat. Biol.， 2021， 97（5）， 664—674
69	Zhang J.， Ma P. X.， Adv. Drug Deliv. Rev.， 2013， 65（9）， 1215—1233
70	Xie B. T.， Yang G. W.， Xie W. M.， World Clinical Drug， 2022， 302—306
	谢伯泰，杨国武，谢薇梅. 世界临床药物， 2002， 302—306
71	Gould S.， Scott R. C.， Food Chem. Toxicol.， 2005， 43（10）， 1451—1459
72	Davis M. E.， Brewster M. E.， Nat. Rev. Drug Discov.， 2004， 3（12）， 1023—1035
73	Moya⁃Ortega M. D.， Alvarez⁃Lorenzo C.， Sigurdsson H. H.， Concheiro A.， Loftsson T.， Carbohydr. Polym.， 2012， 87（3）， 2344—2351
74	Huang J.， Weinfurter S.， Pinto P. C.， Pretze M.， Kranzlin B.， Pill J.， Federica R.， Perciaccante R.， Ciana L. D.， Masereeuw R.， Gretz N.， Bioconjug. Chem.， 2016， 27（10）， 2513—2526
75	Hilderbrand S. A.， Weissleder R.， Curr. Opin. Chem. Biol.， 2010， 14（1）， 71—79
76	Mu Y.， Jin Q. H.， Chem. J. Chinese Universities， 2008， 29（12）， 2627—2634
	牟颖，金钦汉. 高等学校化学学报， 2008， 29（12）， 2627—2634
77	Diao S.， Hong G.， Antaris A. L.， Blackburn J. L.， Cheng K.， Cheng Z.， Dai H.， Nano. Research， 2015， 8（9）， 3027—3034
78	Yu M.， Liu J.， Ning X.， Zheng J.， Angew. Chem. Int. Ed.， 2015， 54（51）， 15434—15438
79	Huang J.， Weinfurter S.， Daniele C.， Perciaccante R.， Federica R.， Della Ciana L.， Pill J.， Gretz N.， Chem. Sci.， 2017， 8（4）， 2652—2660
80	Huang J.， Li J.， Lyu Y.， Miao Q.， Pu K.， Nat. Mater.， 2019， 18（10）， 1133—1143
81	Huang J.， Lyu Y.， Li J.， Cheng P.， Jiang Y.， Pu K.， Angew. Chem. Int. Ed.， 2019， 58（49）， 17796—17804
82	Huang J.， Xian S.， Liu Y.， Chen X.， Pu K.， Wang H.， Adv. Mater.， 2022， 34（24）， e2201357

[1]	刘斌, 羊小海, 王柯敏, 谭蔚泓. 基于分子信标对hOGG1活性的定量分析[J]. 高等学校化学学报, 2012, 33(03): 486.
[2]	刘斌, 羊小海, 王柯敏, 谭蔚泓. 基于线性荧光探针对T4 DNA连接酶的活性分析[J]. 高等学校化学学报, 2010, 31(3): 463.
[3]	孟祥贤, 羊小海, 王柯敏, 郭秋平, 李军, 唐志文. 分子信标用于核酸连续复制过程的体外实时监测[J]. 高等学校化学学报, 2009, 30(8): 1538.
[4]	刘凌凤, 唐志文, 王柯敏, 谭蔚泓, 李军, 郭秋平, 孟祥贤, 黄杉生, 李杜. 基于分子信标实时监测大肠杆菌DNA连接酶催化的DNA连接过程[J]. 高等学校化学学报, 2003, 24(10): 1761.