Targeting Monkeypox A42R for Drug Screening and Repurposing： A Computational Study of Binding Mechanisms

doi:10.7503/cjcu20250317

Abstract

Abstract:

The purpose of this study is to screen potential inhibitors targeting monkeypox virus A42R protein through drug reuse strategy to solve the current lack of specific anti-monkeypox drugs. Six candidate compounds with good binding ability to A42R were screened from 9803 small molecules in the ZINC database by molecular docking， molecular dynamics simulation and MM/PBSA（molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area） binding free energy calculation. Among them， ZINC000000538152 with two negative charges has the strongest binding ability（-236.3 kJ/mol）. It forms multiple salt bridges， hydrogen bonds and π-cation interactions with the arginine-rich domain of the A42R protein， which significantly enhances the binding stability. In addition， although ZINC000003935130 is a neutral molecule， it achieves a sub-high binding strength（-102.7 kJ/mol） through strong van der Waals interaction， which is greater than the other three compounds with a negative charge. The conclusion shows that these six compounds are highly potential and can be reused as candidates for A42R inhibitors， because their presence blocks the binding of A42R to actin or phosphatidylinositol-（4，5）-bisphosphate（PIP2）， thereby inhibiting virus spread. This study provides new ideas for the development of monkeypox virus drugs.

Key words: Monkeypox virus, A42R protein, Drug repurposing, Blocking mechanism, Molecular dynamics

CLC Number:

O641

TrendMD:

FAN Xiang, LIU Zijian, JIA Mengke, AI Hongqi. Targeting Monkeypox A42R for Drug Screening and Repurposing： A Computational Study of Binding Mechanisms[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2026, 47(6): 20250317.

Figures/Tables 5

References 42

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Complex	ΔG_D/（kJ·mol^-1）	ΔG_pb/（kJ·mol^-1）	ΔG_nb/（kJ·mol^-1）	ΔE_ele/（kJ·mol^-1）	ΔE_vdW/（kJ·mol^-1）	-TΔS/（kJ·mol^-1）	ΔG_bind/（kJ·mol^-1）
AZ8152	-40.2	664.2	-19.3	-873.4	-92.7	85.0	-236.3
AZ5130	-41.4	60.7	-21.0	-17.8	-134.6	9.9	-102.7
AZ4554	-41.0	285.4	-21.2	-240.5	-149.2	47.5	-78.1
AZ9348	-44.8	86.9	-19.1	-59.8	-118	33.7	-76.3
AZ7532	-39.7	3.2	-15.1	-2.1	-67.2	6.3	-74.8
AZ9579	-39.7	305.7	-14.8	-282.4	-59.7	14.7	-36.4

Complex	ΔG_D/（kJ·mol^-1）	ΔG_pb/（kJ·mol^-1）	ΔG_nb/（kJ·mol^-1）	ΔE_ele/（kJ·mol^-1）	ΔE_vdW/（kJ·mol^-1）	-TΔS/（kJ·mol^-1）	ΔG_bind/（kJ·mol^-1）
AZ8152	-40.2	664.2	-19.3	-873.4	-92.7	85.0	-236.3
AZ5130	-41.4	60.7	-21.0	-17.8	-134.6	9.9	-102.7
AZ4554	-41.0	285.4	-21.2	-240.5	-149.2	47.5	-78.1
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AZ9579	-39.7	305.7	-14.8	-282.4	-59.7	14.7	-36.4