Study on the Polymorphism of Linagliptin

doi:10.7503/cjcu20230400

Abstract

Abstract:

In this paper， the complicated polymorphism of linagliptin was investigated along with conformational changes in the lattice. Three crystal structures including form A were obtained for the first time by the growth of single crystals and X-ray single-crystal diffraction analysis. The structure and molecular conformation of each crystal were analyzed in combination with two crystal structures reported in the literature. Two crystal forms， form A and form F， are found among the five crystals. Form F can exist as a variety of channel solvates， with lattice parameters varying slightly with the included solvent. There is a high energy barrier between the conformers in form A lattice and those in form F， which probably accounts for the difficult conversion from form F to form A. The molecular conformations are not identical in the varieties of form F， and their powder X-ray raditional diffraction（PXRD） patterns are also distinctly different. Finally， the conversion between form A and form F was revealed by common methods， such as suspension conversion and thermal analysis.

Key words: Linagliptin, Polymorphism, Conformer, Channel solvate

CLC Number:

O621

TrendMD:

LIU Qi, LIU Moyi, DONG Siyu, WANG Xuezhong, HE Yunliang. Study on the Polymorphism of Linagliptin[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2024, 45(1): 20230400.

Figures/Tables 17

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Compound	A	F⁃W^［15］	F⁃OH^［15］	F⁃DCM	F⁃DS
Form	Anhydrate	Dihydrate	MeOH EtOH solvate	DCM solvate	Anhydrate
Empirical formula	C₂₅H₂₈N₈O₂	C₂₅H₂₈N₈O₂·2H₂O	C₂₅H₂₈N₈O₂· （C₂H₆O）_0.5·（CH₄O）_0.5	C₂₅H₂₈N₈O₂·CH₂Cl₂	C₂₅H₂₈N₈O₂
Space group	P2₁/c	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2
a/nm	1.60004（5）	2.16488（10）	2.1663（2）	2.14400（5）	2.17458（9）
b/nm	1.70056（6）	2.47873（12）	2.4777（2）	2.44430（5）	2.46922（12）
c/nm	1.80549（7）	0.96891（4）	0.97428（7）	1.00323（2）	0.97015（4）
α/（°）	90	90	90	90	90
β/（°）	100.46	90	90	90	90
γ/（°）	90	90	90	90	90
Volume/nm³	4.83103	5.19932	5.22939	5.25751	5.20924
Z， Z'	8， 2	8， 2	4， 1	8， 2	8， 2

Compound	A	F⁃W^［15］	F⁃OH^［15］	F⁃DCM	F⁃DS
Form	Anhydrate	Dihydrate	MeOH EtOH solvate	DCM solvate	Anhydrate
Empirical formula	C₂₅H₂₈N₈O₂	C₂₅H₂₈N₈O₂·2H₂O	C₂₅H₂₈N₈O₂· （C₂H₆O）_0.5·（CH₄O）_0.5	C₂₅H₂₈N₈O₂·CH₂Cl₂	C₂₅H₂₈N₈O₂
Space group	P2₁/c	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2	P2₁2₁2
a/nm	1.60004（5）	2.16488（10）	2.1663（2）	2.14400（5）	2.17458（9）
b/nm	1.70056（6）	2.47873（12）	2.4777（2）	2.44430（5）	2.46922（12）
c/nm	1.80549（7）	0.96891（4）	0.97428（7）	1.00323（2）	0.97015（4）
α/（°）	90	90	90	90	90
β/（°）	100.46	90	90	90	90
γ/（°）	90	90	90	90	90
Volume/nm³	4.83103	5.19932	5.22939	5.25751	5.20924
Z， Z'	8， 2	8， 2	4， 1	8， 2	8， 2

Form	A	F⁃W	F⁃OH	F⁃DCM	F⁃DS
Relative volume of lattice（%）	100	107.6	108.2	108.8	107.8
Void volume/nm³	0	0.6956	0.7541	0.7910	0.6804
Void percentage（%）	0	13.4	14.4	15.0	13.1

Form	A	F⁃W	F⁃OH	F⁃DCM	F⁃DS
Relative volume of lattice（%）	100	107.6	108.2	108.8	107.8
Void volume/nm³	0	0.6956	0.7541	0.7910	0.6804
Void percentage（%）	0	13.4	14.4	15.0	13.1

A		F⁃DS		F⁃DCM		F⁃W		F⁃OH
2θ/(°)	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）	2θ/（°）	I（%）
7.2	26.4	7.2	100	7.2	1.5	7.1	100	7.1	75.7
7.6	100	8.1	24.9	8.2	20.9	8.2	37.6	8.2	29.5
8.6	17.8	8.9	67.7	9.4	49.6	8.9	36.0	8.9	26.5
11.7	30.3	9.8	15.7	10.3	100	9.8	24.4	9.7	27.9
12.4	46.7	10.6	32.9	15.5	79.5	10.6	76.5	10.6	79.2
23.2	28.8	13.5	36.8	16.8	51.0	14.1	54.4	14.0	94.1
25.3	26.9	14.1	35.3	21.8	97.0	21.8	81.6	16.7	79.4
25.8	27.0	21.8	20.0	23.5	88.7	23.6	67.7	21.8	100