曲贝替定的合成研究进展

doi:10.7503/cjcu20200516

摘要/Abstract

摘要：

作为首个来源于海洋的抗肿瘤药物, 曲贝替定已经被多个国家批准用于进展期软组织肉瘤和复发性卵巢癌的治疗. 由于其结构的独特性和复杂性, 曲贝替定的合成受到了来自学术界和工业界的深度关注. 本文从曲贝替定的结构和逆合成路线方面, 系统评述了曲贝替定的合成研究进展及其环和手性中心的构建策略.

关键词: 曲贝替定, 芦比替定, 双四氢异喹啉, 仿制药, Pictet-Spengler反应

Abstract:

As the first anti-tumor drug derived from marine natural product， trabectedin has been approved in various of countries for treatment of advanced soft tissue sarcoma and relapsed ovarian cancer. Due to its specialty and challenge in structural complexity， trabectedin has received intensive attention from both academia and industry. Total synthesis of trabectedin not only provides the platform for the academic research groups to elaborate the practicability of synthetic methodology and the art of total synthesis， but also forms the tie to connect the academia and the industry. It could establish solid basis for developing the synthetic routes of drug supply for early stage clinical trials and commercial production. From the viewpoint of structure and retrosynthetic analysis， this review focuses on the synthetic advances of trabectedin， especially on the synthetic strategies of the establishment of the rings and chiral centers therein.

Key words: Trabectedin, Lurbinetedin, Bistetrahydroisoquinoline, Generic drug, Pictet-Spengler reaction

中图分类号:

O621

TrendMD:

李火明, 张富尧. 曲贝替定的合成研究进展. 高等学校化学学报, 2020, 41(10): 2137.

LI Huoming, ZHANG Fuyao. Research Advances in Synthesis of Trabectedin. Chem. J. Chinese Universities, 2020, 41(10): 2137.

图/表 28

Scheme 1 Retrosynthetic analysis of trabectedin

Scheme 2 First total synthesis of trabectedin by Corey group

Scheme 3 Total synthesis of lurbinectedin

Scheme 4 F ring formation by activation at C10

Scheme 5 F ring formation by activation at C4

Scheme 6 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Corey group

Scheme 7 Construction of BCD ring by Corey group

Scheme 8 Optimization of the construction of BCD ring by Corey group

Scheme 9 Semi?synthesis of BCD ring by Pharma Mar group

Scheme 10 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Fukuyama group

Scheme 11 Construction of BCD ring by Fukuyama group

Scheme 12 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Zhu group

Scheme 13 Construction of C3 stereo center by chiral phase transfer catalyst

Scheme 14 Construction of BCD ring by Zhu group

Scheme 15 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Danishefsky group

Scheme 16 Construction of BCD ring by Danishefsky group

Scheme 17 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Williams group

Scheme 18 Construction of BCD ring by Williams group

Scheme 19 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Fukuyama group

Scheme 20 Synthesis of cyclic olefin 102

Scheme 21 Construction of BCD ring by Fukuyama group

Scheme 22 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Ma group

Scheme 23 Synthesis of chiral amine 63 and chiral aldehyde 117

Scheme 24 Construction of BCD ring by Ma group

Scheme 25 Retrosynthetic analysis of BCD ring by Chen group

Scheme 26 Synthesis of aldehyde fragment 125

Scheme 27 Construction of BCD ring by Chen group

Table 1 Summary of synthetic strategies for construction of BCD ring

B ring	C ring	D ring	Fragment coupling	Initially installed chiral center	Ref.
Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	Strecker	C3/C13	[4]
Fridel?Crafts	Amidation	Heck	Ugi	C1/C13	[6]
Fridel?Crafts	Strecker	Pictet?Spengler	N?alkylation	C3/C13	[8]
Fridel?Crafts	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	Amidation	C1/C13	[17]
Radical	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	Amidation	C3/C13	[19]
Fridel?Crafts	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	Heck	C3	[7]
Pictet?Spengler	Strecker	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	C3	[9]
Bischler?Napieralski	Strecker	Pictet?Spengler	Pictet?Spengler	C3/C13	[11]

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