以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛

doi:10.7503/cjcu20140495

高等学校化学学报 ›› 2014, Vol. 35 ›› Issue (10): 2100.doi: 10.7503/cjcu20140495

以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛

梁国栋¹, 王潮², 史卫国², 王昆², 姜喜凤², 许笑宇², 刘克良^1,²()

1. 沈阳药科大学制药工程学院, 沈阳 110016
2. 军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850

收稿日期:2014-05-28 出版日期:2014-10-10 发布日期:2014-09-11
作者简介:联系人简介: 刘克良, 男, 博士, 研究员, 博士生导师, 主要从事多肽药物和核酸化学研究. E-mail: keliangliu55@126.com
基金资助:
国家自然科学基金(批准号: 81373266)和“重大新药创制”科技重大专项项目(批准号: 2012ZX09301003)资助

Design, Synthesis and Activity Prescreening of Small Molecule-Peptide Conjugates as HIV-1 Fusion Inhibitors Targeting gp41^†

LIANG Guodong¹, WANG Chao², SHI Weiguo², WANG Kun², JIANG Xifeng², XU Xiaoyu², LIU Keliang^1,^2,^*()

1. School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China
2. Beijing Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China

Received:2014-05-28 Online:2014-10-10 Published:2014-09-11
Contact: LIU Keliang E-mail:keliangliu55@126.com
Supported by:
Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81373266) and the “Creation of Major New Drugs” Science and Technology Major Projects of China(No.2012ZX09301003)

摘要/Abstract

摘要：

芳基吡咯类小分子化合物NB-2衍生物(Noc或Npc)与衍生于C34中的靶标特异性多肽P26所形成的缀合物具有低纳摩尔水平的融合抑制活性. 本文通过不同长度或不同柔性的连接臂将Noc或Npc与衍生于C34的靶标特异性多肽P27缀合, 探讨了C34中a位残基I635和连接臂对缀合物活性的影响. 人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)Env介导的细胞-细胞融合实验结果表明, 多肽与小分子之间产生了强的协同作用.

关键词: 人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1), 融合抑制剂, 缀合物

Abstract:

HIV-1 fusion inhibitors target the transmembrane subunit(gp41) of HIV-1 envelopeglycoproteins. Previous studies had shown that the small molecule pyrrole derivatives, Noc or Npc, can act as a substitute for the pocket binding domain of the C34 peptide, and the small molecule-peptide conjugates exhibit low nanomolar IC₅₀ value in the cell-cell fusion assay. In this paper, pocket-specific small molecule and P27 peptide were covalently linked together through specified linkers with different lengths and flexibilities. Small molecule-peptide conjugates exhibited significant inhibitory activity on HIV-1 Env-mediated cell-cell fusion assay.

Key words: HIV-1, Fusion inhibitor, Conjugate

中图分类号:

O629.72

TrendMD:

梁国栋, 王潮, 史卫国, 王昆, 姜喜凤, 许笑宇, 刘克良. 以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛. 高等学校化学学报, 2014, 35(10): 2100.

LIANG Guodong, WANG Chao, SHI Weiguo, WANG Kun, JIANG Xifeng, XU Xiaoyu, LIU Keliang. Design, Synthesis and Activity Prescreening of Small Molecule-Peptide Conjugates as HIV-1 Fusion Inhibitors Targeting gp41^†. Chem. J. Chinese Universities, 2014, 35(10): 2100.

图/表 2

参考文献 20

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Name^b	Structure	IC₅₀/(nmol·L^-1)
C34	Ac-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	1.91±0.12
P27	Ac-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	1341±126
Noc-βAla-P27	Noc-βAla-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	10.38±1.25
Noc-Aca-P27	Noc-Aca-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	15.31±1.41
Noc-PEG₃-P27	Noc-PEG₃-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	17.09±2.33
Npc-βAla-P27	Npc-βAla-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	314.5±23.5
Npc-Aca-P27	Npc-Aca-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	649.8±32.1
Npc-PEG₃-P27	Npc-PEG₃-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	345.7±15.3
T20	Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH₂	2.27±0.41

Name^b	Structure	IC₅₀/(nmol·L^-1)
C34	Ac-WMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	1.91±0.12
P27	Ac-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	1341±126
Noc-βAla-P27	Noc-βAla-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	10.38±1.25
Noc-Aca-P27	Noc-Aca-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	15.31±1.41
Noc-PEG₃-P27	Noc-PEG₃-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	17.09±2.33
Npc-βAla-P27	Npc-βAla-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	314.5±23.5
Npc-Aca-P27	Npc-Aca-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	649.8±32.1
Npc-PEG₃-P27	Npc-PEG₃-INNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-NH₂	345.7±15.3
T20	Ac-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-NH₂	2.27±0.41

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