核受体FXR与天然产物激动剂Sarmentol H的作用机制

doi:10.7503/cjcu20250182

摘要/Abstract

摘要：

近期研究发现，从植物垂盆草分离得到的天然产物Sarmentol H(SMH)是一种具有新颖骨架结构的法尼醇X受体(FXR)激动剂，表现出良好的体内外活性. 然而， SMH与FXR的具体作用机制尚不清楚. 本文综合运用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算等方法，解析了SMH与FXR之间的作用模式. 通过比较结构动力学和结合自由能，确定了SMH与FXR的最优结合模式，并识别出在SMH结合过程中起关键作用的氨基酸残基.

关键词: 法尼醇X受体, Sarmentol H, 作用机制

Abstract:

Recent studies have identified Sarmentol H（SMH）， a natural product isolated from Sedum sarmentosum Bunge， as a novel Farnesoid X receptor（FXR） agonist with a unique scaffold structure and promising invitro and invivo activities. However， the precise interaction mechanism between SMH and FXR remains unclear. In this study， an integrated computational approach combining molecular docking， molecular dynamics simulations， and binding free energy calculations was employed to elucidate the binding mode between SMH and FXR in detail. By comparing structural dynamics and binding free energetics， the optimal binding mode of SMH with FXR was identified， and the key amino acid residues critical for SMH recognition and binding were pinpointed.

Key words: Farnesoid X receptor, Sarmentol H, Interaction mechanism

中图分类号:

O641

TrendMD:

张莉, 黄可轩, 顾博嫒. 核受体FXR与天然产物激动剂Sarmentol H的作用机制. 高等学校化学学报, 2025, 46(11): 20250182.

ZHANG Li, HUANG Kexuan, GU Boai. Interaction Mechanism Between FXR and Its Natural Product Agonist SarmentolH. Chem. J. Chinese Universities, 2025, 46(11): 20250182.

图/表 7

Fig.1 Binding modes of SMH in the ligand⁃binding pocket of FXR obtained by docking（A） 2D structure of SMH；（B） BM1；（C） BM2；（D） BM3. The hydrogen bonds are represented by the green dashed lines.

Fig.2 RMSD variations with respect to simulation time（A）—（C） BM1—BM3 systems， respectively；（D） RMSF profiles of three systems.

Fig.3 Structural changes of the local regions of FXR after MD refinement（A） BM1；（B） BM2；（C） BM3. The initial structures are presented in grey and the MD snapshots are shown in different colors. The dashed lines represent the relative displacement of the protein backbone atoms.

Fig.4 Binding modes of SMH in the three systems（A） BM1；（B） distances between SMH and Thr292 as well as between SMH and Tyr373 in the BM1 system；（C） BM2；（D） BM3. The hydrogen bonds are represented by the dashed lines.

Table 1 Binding free energies calculated by the MM-GBSA method

System	Δ $G v d w$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G e l e$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G p o l$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G n o n p o l$ /（kJ·mol^-1）	$T Δ S$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G b i n d i n g c a l /$ （kJ·mol^-1）
BM1	-153.87±9.24 ^*	-88.83±8.78	120.55±5.76	-22.70±0.71	-84.14±17.39	-60.71
BM2	-144.04±10.41	-39.67±26.42	78.50±17.10	-21.95±0.63	-84.98±15.68	-42.18
BM3	-136.94±8.48	-36.32±17.68	80.76±10.45	-20.36±0.75	-77.04±17.05	-35.82
T292A	-156.62±9.36	-73.07±10.03	113.11±6.85	-22.44±0.59	-88.32±17.89	-50.70
Y365A	-149.39±8.78	-53.42±15.26	101.37±8.69	-21.82±0.63	-85.56±3.23	-37.70

Table 1 Binding free energies calculated by the MM-GBSA method

System	Δ $G v d w$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G e l e$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G p o l$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G n o n p o l$ /（kJ·mol^-1）	$T Δ S$ /（kJ·mol^-1）	Δ $G b i n d i n g c a l /$ （kJ·mol^-1）
BM1	-153.87±9.24 ^*	-88.83±8.78	120.55±5.76	-22.70±0.71	-84.14±17.39	-60.71
BM2	-144.04±10.41	-39.67±26.42	78.50±17.10	-21.95±0.63	-84.98±15.68	-42.18
BM3	-136.94±8.48	-36.32±17.68	80.76±10.45	-20.36±0.75	-77.04±17.05	-35.82
T292A	-156.62±9.36	-73.07±10.03	113.11±6.85	-22.44±0.59	-88.32±17.89	-50.70
Y365A	-149.39±8.78	-53.42±15.26	101.37±8.69	-21.82±0.63	-85.56±3.23	-37.70

Fig.5 Key residues identified by free energy decomposition(A) and interaction frequencies of key residues with SMH by PLIP analysis(B)The frequencies are calculated with 500 snapshots.

Fig.6 Superposition of T292A and Y365A mutants with the wild type（A） T292A mutant；（B） Y365A mutant. The wild type system is presented in grey， the T292A mutant is colored in orange， and the Y365A mutant is colored in cyan. The important residues are labeled. The hydrogen bonds are represented by the yellow dashed lines and the distances are represented the pink dashed lines.

参考文献 40

[1]	Makishima M.， Okamoto A. Y.， Repa J. J.， Tu H.， Learned R. M.， Luk A.， Hull M. V.， Lustig K. D.， Mangelsdorf D. J.， Shan B.， Science， 1999， 284（5418）， 1362—1365
[2]	Parks D. J.， Blanchard S. G.， Bledsoe R. K.， Chandra G.， Consler T. G.， Kliewer S. A.， Stimmel J. B.， Willson T. M.， Zavacki A. M.， Moore D. D.， Lehmann J. M.， Science， 1999， 284（5418）， 1365—1368
[3]	Wang H. B.， Chen J.， Hollister K.， Sowers L. C.， Forman B. M.， Mol. Cell， 1999， 3（5）， 543—553
[4]	Fiorucci S.， Distrutti E.， Carino A.， Zampella A.， Biagioli M.， Prog. Lipid Res.， 2021， 82， 101094
[5]	Fiorucci S.， Biagioli M.， Baldoni M.， Ricci P.， Sepe V.， Zampella A.， Distrutti E.， Expert Opin. Drug Dis.， 2021， 16（10）， 1193—1208
[6]	Panzitt K.， Zollner G.， Marschall H.， Wagner M.， Mol. Cell. Endocrinol.， 2022， 552， 111678
[7]	Adorini L.， Trauner M.， J. Hepatol.， 2023， 79（5）， 1317—1331
[8]	Fang Y. Y.， Hegazy L.， Finck B. N.， Elgendy B.， J. Med. Chem.， 2021， 64（24）， 17545—17571
[9]	Xu Y. P.， J. Med. Chem.， 2016， 59（14）， 6553—6579
[10]	Mullard A.， Nat. Rev. Drug Discov.， 2020， 19（8）， 501—501
[11]	Wang K.， Zhang Y. C.， Wang G. J.， Hao H. P.， Wang H.， Med. Res. Rev.， 2024， 44（2）， 568— 586
[12]	Li Y.， Xu T. T.， Zhao Y.， Zhang H.， Liu Z. S.， Wang H.， Huang C. Y.， Shu Z. H.， Gao L. X.， Xie R. R.， Jiao T. Y.， Zhang D.， Zhang D.， Liang X. W.， Zang Y.， Sun Y. L.， Liu H.， Li J.， Zhou Y.， J. Med. Chem.， 2024， 67（7）， 5642—5661
[13]	Yin Y. M.， Wang M. G.， Gu W. J.， Chen L. L.， Biochem. Pharmacol.， 2021， 186， 114430
[14]	Liu Z. X.， Chen L.， Chen M. Y.， Linghu L.， Liao Z. H.， Chen M.， Wang G. W.， Phytomedicine， 2024， 130， 155759
[15]	Gaieb Z.， Liu S.， Gathiaka S.， Chiu M.， Yang H. W.， Shao C. H.， Feher V. A.， Walters W. P.， Kuhn B.， Rudolph M. G.， Burley S. K.， Gilson M. K.， Amaro R. E.， J. Comput. Aided Mol. Des.， 2018， 32（1）， 1—20
[16]	Friesner R. A.， Banks J. L.， Murphy R. B.， Halgren T. A.， Klicic J. J.， Mainz D. T.， Repasky M. P.， Knoll E. H.， Shelley M.， Perry J. K.， Shaw D. E.， Francis P.， Shenkin P. S.， J. Med. Chem.， 2004， 47（7）， 1739—1749
[17]	Case D. A.， Cheatham T. E. III， Darden T.， Gohlke H.， Luo R.， Merz K. M. Jr.， Onufriev A.， Simmerling C.， Wang B.， Woods R. J.， J. Comput. Chem.， 2005， 26（16）， 1668—1688
[18]	Lee C.， Yang W.， Parr， R. G.， Phys. Rev. B， 1988， 37（2）， 785—789
[19]	Wang J. M.， Cieplak P.， Kollman P. A.， J. Comput. Chem.， 2000， 21（12）， 1049—1074
[20]	Wang J. M.， Wolf R. M.， Caldwell J. W.， Kollman P. A.， Case D. A.， J. Comput. Chem.， 2004， 25（9）， 1157—1174
[21]	Salomon-Ferrer R.， Case D. A.， Walker R. C.， WIREs Comput. Mol. Sci.， 2013， 3（2）， 198—210
[22]	Olsson M. H. M.， Sondergaard C. R.， Rostkowski M.， Jensen J. H.， J. Chem. Theory Comput.， 2011， 7（2）， 525—537
[23]	Jorgensen W. L.， Chandrasekhar J.， Madura J. D.， Impey R.， Klein M. L.， J. Chem. Phys.， 1983， 79（2）， 926—935
[24]	Maier J. A.， Martinez C.， Kasavajhala K.， Wickstrom L.， Hauser K. E.， Simmerling C.， J. Chem. Theory Comput.， 2015， 11（8）， 3696—3713
[25]	Zhang L.， Chen Y. Q.， Li W. H.， Chem. Res. Chinese Universities， 2025， 41（1）， 146—154
[26]	Chen Y.， Li J. H.， Wu Z. R.， Liu G. X.， Li H. L.， Tang Y.， Li W. H.， J. Chem. Inf. Model.， 2020， 60（3）， 1540—1550
[27]	Li W. H.， Fu J.， Cheng F. X.， Zheng M. Y.， Zhang J.， Liu G. X.， Tang Y.， J. Chem. Inf. Model.， 2012， 52（11）， 3043—3052
[28]	Izaguirre J. A.， Catarello D. P.， Wozniak J. M.， Skeel R. D.， J. Chem. Phys.， 2001， 114（5）， 2090—2098
[29]	Berendsen H. J. C.， Postma J. P. M.， van Gunsteren W. F.， DiNola A.， Haak J. R.， J. Chem. Phys.， 1984， 81（8）， 3684—3690
[30]	Elber R.， Ruymgaart A. P.， Hess B.， Eur. Phys. J. Spec. Top.， 2011， 200（1）， 211—223
[31]	Essmann U.， Perera L.， Berkowitz M. L.， Darden T.， Lee H.， Pedersen L. G.， J. Chem. Phys.， 1995， 103（19）， 8577—8593
[32]	Roe D. R.， Cheatham T. E.， J. Chem. Theory Comput.， 2013， 9（7）， 3084—3095
[33]	Genheden S.， Ryde U.， Expert Opin. Drug Discov.， 2015， 10（5）， 449—461
[34]	Wang E. C.， Sun H. Y.， Wang J. M.， Wang Z.， Liu H.， Zhang J. Z. H.， Hou T. J.， Chem. Rev.， 2019， 119（16）， 9478—9508
[35]	Onufriev A.， Bashford D.， Case D. A.， J. Phys. Chem. B， 2000， 104（15）， 3712—3720
[36]	Weiser J.， Shenkin P. S.， Still W. C.， J. Comput. Chem.， 1999， 20（2）， 217—230
[37]	Brooks B. R.， Janezic D.， Karplus M.， J. Comput. Chem.， 1995， 16（12）， 1522—1542
[38]	Adasme M. F.， Linnemann K. L.， Bolz S. N.， Kaiser F.， Salentin S.， Haupt V. J.， Schroeder M.， Nucleic Acids Res.， 2021， 49（W1）， W530—W534
[39]	Zhang J. J.， Lv L. N.， Zhu H. R.， Zhang Y.， Xu X. D.， Long L. X.， Fu W.， Chem. Res. Chinese Universities， 2024， 40（6）， 1201—1211
[40]	Xue X. L.， Wang X.， Ye C. H.， Gao M. N.， Li P.， Yu K. Q.， Chen G. H.， Chem. Res. Chinese Universities， 2024， 40（6）， 1298—1310