钙离子通道阻滞剂自乳化给药系统的形成机理

doi:10.7503/cjcu20140740

摘要/Abstract

摘要：

以一系列难溶性的二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂作为模型药物, 以自乳化面积和药物在自乳化给药系统(SEDDS)中的溶解度作为自乳化评价指标, 建立各组分的分子描述参数与自乳化性质之间的定量函数关系, 通过模型讨论分子结构对自乳化形成机理的影响. 结果表明, 自乳化的发生是各组分含量、分子间作用力、亲脂性和分子大小等多方面因素综合作用的结果. 当混合表面活性剂分子较大且药物脂溶性较好时, SEDDS对难溶性药物的增溶能力较强; 表面活性剂与助表面活性剂的质量比较大, 混合表面活性剂的分子较大时, SEDDS的稀释稳定性较好.

关键词: 钙离子通道阻滞剂, 自乳化面积, 溶解度, 多元线性回归, 自乳化机理, 自乳化给药系统

Abstract:

Several self-emulsifying drug delivery systems(SEDDS) were constructed, using a series of poorly water-soluble dihydropyridines of calcium channel blockers(DHPs-CCBs) as the model drugs, and characte-rized them with regards to self-emulsification area and solubility of the payloads. By establishing multiple linear regression(MLR) models between the molecular descriptors of building components and characteristics of the emulsions formed eventually, we then tried to reveal the formation mechanisms under self-emulsification process. It was found that emulsification process was primarily initialized by the intermolecular forces but simultaneously affected by the proportion of components, lipophilicity and molecular size. Larger molecular size of the mixed surfactants and better lipophilicity of drug contributed to higher drug solubility. Also, the stability of SEDDS after dilution correlated positively with the mass ratio of surfactants and co-surfactants and the molecular size of mixed surfactants. It is supposed that this work could generally be used as guidelines to screen the formulas of SEDDS.

Key words: Calcium channel blocker, Self-emulsification area, Solubility, Multiple liner regression, Self-emulsification mechanism, Self-emulsifying drug delivery system(SEDDS)

中图分类号:

O641

TrendMD:

何芮, 王晓娜, 王歆悦, 邱娅, 杨胜勇, 尹宗宁. 钙离子通道阻滞剂自乳化给药系统的形成机理. 高等学校化学学报, 2015, 36(1): 131.

HE Rui, WANG Xiaona, WANG Xinyue, QIU Ya, YANG Shengyong, YIN Zongning. Insight into the Formation Mechanisms Behind Self-emulsifying Drug Delivery Systems of Calcium Channel Blockers^†. Chem. J. Chinese Universities, 2015, 36(1): 131.

图/表 9

参考文献 28

[1]	Obitte N. C., Rohan L. C., Adeyeye C. M., Parniak M. A., Esimone C. O., AIDS Res. Ther., 2013, 10(1), 14—22
[2]	Negi L.M., Tariq M., Talegaonkar S., Colloids Surf. B: Biointerfaces, 2013, 111, 346—353
[3]	Amri A., Le C. S., Thérond P., Bonnefont-Rousselot D., Borderie D., Lai K. R., Chaumeil J. C., Sfar S., Charrueau C., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2013, 86(3), 418—426
[4]	Kanaujia P., Ng W.K., Tan R. B.,J. Microencapsul., 2013, 1—6
[5]	Tarate B., Chavan R., Bansal A., Recent. Pat. Drug. Deliv. Formul. , 2014, 8(2), 126—143
[6]	Nernplod T., Weerapol Y., Sriamornsak P., Adv. Mat. Res., 2013, 747, 143—146
[7]	Balakumar K., Vijaya R. C., Tamil S. N., Habibur R. S. M., J. Pharm. Res., 2013, 6(5), 510—514
[8]	Prince L., Microemulsions Theory and Practice, Elsevier, New York, 2012, 1—20
[9]	Capek I., Adv. Colloid Interface Sci., 2004, 110(1), 49—74
[10]	Gershanik T., Benita S., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000, 50(1), 179—188
[11]	Setthacheewakul S., Mahattanadul S., Phadoongsombut N., Pichayakorn W., Wiwattanapatapee R., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2010, 76(3), 475—485
[12]	Taha M. O., Al-Ghazawi M., Abu-Amara H., Khalil E., Eur. J. Pharm. Sci., 2002, 15(5), 461—478
[13]	Taha M. O., Abdel-Halim H., Al-Ghazawi M., Khalil E., Int. J. Pharm., 2005, 295(1), 135—155
[14]	Fotouhi A. R., Contemp. Clin. Trials, 2008, 29(4), 547—554
[15]	Panda M., J. Mol. Liq., 2013, 187, 106—113
[16]	Wang X. L., Jiang X. T., Liu G. L., Qian F., Guo S. C., Acad. J. Sec. Mil. Med. Univ. , 2002, 23(1), 84—86
	(王晓黎, 蒋雪涛, 刘皋林, 钱方, 郭守成. 第二军医大学学报, 2002, 23(1), 84—86)
[17]	Wang Z., Han X., Zhai Z., Chemosphere , 2006, 62(3), 349—356
[18]	Liu T. B., Peng Y. F., Yan Y. X., Wang X., J. Wuhan. Univ., 2012, 58(1), 40—44
	(刘天宝, 彭艳芬, 严永新, 汪新. 武汉大学学报, 2012, 58(1), 40—44)
[19]	Carvalho P. J., Regueira T., Fernández J., Lugo L., Safarov J., Hassel E., Coutinho J., J. Supercrit. Fluid., 2014, 88, 46—55
[20]	Raman J. V., Nielsen K. E., Randall L. H., Burke L. A., Dmitrienko G. I., Tetrahedron Lett., 1994, 35(33), 5973—5976
[21]	Sriraman K., Novak M. J., Baum J. C., Herron A., Olson J. A., Surf. Sci., 2013, 616, 110—114
[22]	Wang W. D., Chen M. L., Wang Z. W., Detergent & Cosmetics, 2009, 31(12), 21—26
	(王文德, 陈美玲, 王正武. 日用化学品科学, 2009, 31(12), 21—26)
[23]	Wang C. S., Qi X. J., Ma Y. G., Yang Z. Z., Chem. J. Chinese Universities, 2004, 25(6), 1111—1114
	(王长生, 齐学洁, 马英格, 杨忠志. 高等学校化学学报, 2004, 25(6), 1111—1114)
[24]	Cronin M. T., Aptula A. O., Duffy J. C., Netzeva T. I., Rowe P. H., Valkova I. V., Wayne S. T., Chemosphere , 2002, 49(10), 1201—1221
[25]	Yu X. L., Wang X. Y., Gao J. W., Li X. B., Wang H. L., Acta Chimica Sinica, 2006, 64(7), 629—636
	(禹新良, 王学业, 高进伟, 李小兵, 王寒露. 化学学报, 2006, 64(7), 629—636)
[26]	Fu X. C., Liang W. Q., Acta Pharm Sinica, 1994, 29(1),74—77(傅旭春, 梁文权. 药学学报, 1994, 29(1)), 74—77)
[27]	Dashtbozorgi Z., Golmohammadi H., Konoz E., Microchem. J., 2013, 106, 51—60
[28]	Siddlingeshwar B., Hanagodimath S., Kirilova E., Kirilov G. K., J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transf. , 2011, 112(3), 448—456

Formula	Oil	Surfactant	Cosurfactant
1	Ethyl oleate	Tween 80	Isopropyl alcohol
2	Isopropyl myristate	Tween 80	Ethanol
3	Methyl laurate	Tween 20	Diethylene glycol monoethyl ether
4	Ethyl oleate	Tween 20	Butyl alcohol
5	Butyl oleate	Tween 60	Propyl alcohol
6	Butyl oleate	Tween 60	Ethanol
7	Methyl oleate	Tween40	Isopropyl alcohol
8	Isopropyl myristate	Tween 40	Ethylene glycol monomethyl ether

Formula	Oil	Surfactant	Cosurfactant
1	Ethyl oleate	Tween 80	Isopropyl alcohol
2	Isopropyl myristate	Tween 80	Ethanol
3	Methyl laurate	Tween 20	Diethylene glycol monoethyl ether
4	Ethyl oleate	Tween 20	Butyl alcohol
5	Butyl oleate	Tween 60	Propyl alcohol
6	Butyl oleate	Tween 60	Ethanol
7	Methyl oleate	Tween40	Isopropyl alcohol
8	Isopropyl myristate	Tween 40	Ethylene glycol monomethyl ether

Formula	m^*	A_felodipine	A_nimodipine	A_nitrendipine	A_nifedipine	A_nisoldipine	Formula	m^*	A_felodipine	A_nimodipine	A_nitrendipine	A_nifedipine	A_nisoldipine
1	1∶2	0.2531	0.2553	0.2466	0.2490	0.2560	5	1∶2	0.1936	0.1905	0.1977	0.1841	0.2265
1	1∶1	0.3049	0.2982	0.2919	0.2999	0.2991	5	1∶1	0.2597	0.2537	0.2496	0.2483	0.2920
1	2∶1	0.3213	0.3286	0.3211	0.3150	0.3164	5	2∶1	0.2933	0.2890	0.2861	0.2726	0.3138
1	3∶1	0.3452	0.3395	0.3408	0.3296	0.3768	5	3∶1	0.3096	0.3065	0.3049	0.2910	0.3387
1	4∶1	0.3773	0.3774	0.4023	0.3799	0.4113	5	4∶1	0.3243	0.3178	0.3081	0.3056	0.3526
2	1∶2	0.1665	0.1660	0.1742	0.1618	0.1898	6	1∶2	0.1208	0.1093	0.1092	0.1321	0.1812
2	1∶1	0.2223	0.2318	0.2342	0.2204	0.2442	6	1∶1	0.1582	0.1639	0.1677	0.1780	0.2207
2	2∶1	0.2468	0.2408	0.2364	0.2373	0.2603	6	2∶1	0.2400	0.2482	0.2181	0.2549	0.2986
2	3∶1	0.2496	0.2552	0.2562	0.2455	0.2842	6	3∶1	0.2828	0.2732	0.2544	0.2793	0.3246
2	4∶1	0.2672	0.2762	0.2708	0.2597	0.3432	6	4∶1	0.2950	0.2913	0.2644	0.2954	0.3406
3	1∶2	0.1714	0.1586	0.1674	0.1591	0.1724	7	1∶2	0.2712	0.2655	0.2700	0.2690	0.2760
3	1∶1	0.2019	0.1953	0.1970	0.1971	0.2089	7	1∶1	0.3136	0.3114	0.3115	0.3073	0.3190
3	2∶1	0.2270	0.2277	0.2234	0.2167	0.2237	7	2∶1	0.3332	0.3319	0.3366	0.3257	0.3425
3	3∶1	0.2372	0.2422	0.2375	0.2178	0.2370	7	3∶1	0.3824	0.3857	0.3827	0.3769	0.3525
3	4∶1	0.2471	0.2451	0.2446	0.2385	0.2520	7	4∶1	0.3943	0.3873	0.3842	0.3806	0.3598
4	1∶2	0.1390	0.1386	0.1381	0.1384	0.1420	8	1∶2	0.1246	0.1278	0.1285	0.1242	0.1271
4	1∶1	0.1653	0.1645	0.1666	0.1624	0.1709	8	1∶1	0.1680	0.1835	0.1872	0.1810	0.1828
4	2∶1	0.2001	0.1964	0.1987	0.1953	0.2447	8	2∶1	0.2094	0.2083	0.2091	0.2076	0.2244
4	3∶1	0.2166	0.2101	0.2082	0.2041	0.1878	8	3∶1	0.2475	0.2495	0.2474	0.2454	0.2486
4	4∶1	0.2390	0.2343	0.2415	0.2345	0.2021	8	4∶1	0.2638	0.2671	0.2552	0.2539	0.2602

Formula	m^*	A_felodipine	A_nimodipine	A_nitrendipine	A_nifedipine	A_nisoldipine	Formula	m^*	A_felodipine	A_nimodipine	A_nitrendipine	A_nifedipine	A_nisoldipine
1	1∶2	0.2531	0.2553	0.2466	0.2490	0.2560	5	1∶2	0.1936	0.1905	0.1977	0.1841	0.2265
1	1∶1	0.3049	0.2982	0.2919	0.2999	0.2991	5	1∶1	0.2597	0.2537	0.2496	0.2483	0.2920
1	2∶1	0.3213	0.3286	0.3211	0.3150	0.3164	5	2∶1	0.2933	0.2890	0.2861	0.2726	0.3138
1	3∶1	0.3452	0.3395	0.3408	0.3296	0.3768	5	3∶1	0.3096	0.3065	0.3049	0.2910	0.3387
1	4∶1	0.3773	0.3774	0.4023	0.3799	0.4113	5	4∶1	0.3243	0.3178	0.3081	0.3056	0.3526
2	1∶2	0.1665	0.1660	0.1742	0.1618	0.1898	6	1∶2	0.1208	0.1093	0.1092	0.1321	0.1812
2	1∶1	0.2223	0.2318	0.2342	0.2204	0.2442	6	1∶1	0.1582	0.1639	0.1677	0.1780	0.2207
2	2∶1	0.2468	0.2408	0.2364	0.2373	0.2603	6	2∶1	0.2400	0.2482	0.2181	0.2549	0.2986
2	3∶1	0.2496	0.2552	0.2562	0.2455	0.2842	6	3∶1	0.2828	0.2732	0.2544	0.2793	0.3246
2	4∶1	0.2672	0.2762	0.2708	0.2597	0.3432	6	4∶1	0.2950	0.2913	0.2644	0.2954	0.3406
3	1∶2	0.1714	0.1586	0.1674	0.1591	0.1724	7	1∶2	0.2712	0.2655	0.2700	0.2690	0.2760
3	1∶1	0.2019	0.1953	0.1970	0.1971	0.2089	7	1∶1	0.3136	0.3114	0.3115	0.3073	0.3190
3	2∶1	0.2270	0.2277	0.2234	0.2167	0.2237	7	2∶1	0.3332	0.3319	0.3366	0.3257	0.3425
3	3∶1	0.2372	0.2422	0.2375	0.2178	0.2370	7	3∶1	0.3824	0.3857	0.3827	0.3769	0.3525
3	4∶1	0.2471	0.2451	0.2446	0.2385	0.2520	7	4∶1	0.3943	0.3873	0.3842	0.3806	0.3598
4	1∶2	0.1390	0.1386	0.1381	0.1384	0.1420	8	1∶2	0.1246	0.1278	0.1285	0.1242	0.1271
4	1∶1	0.1653	0.1645	0.1666	0.1624	0.1709	8	1∶1	0.1680	0.1835	0.1872	0.1810	0.1828
4	2∶1	0.2001	0.1964	0.1987	0.1953	0.2447	8	2∶1	0.2094	0.2083	0.2091	0.2076	0.2244
4	3∶1	0.2166	0.2101	0.2082	0.2041	0.1878	8	3∶1	0.2475	0.2495	0.2474	0.2454	0.2486
4	4∶1	0.2390	0.2343	0.2415	0.2345	0.2021	8	4∶1	0.2638	0.2671	0.2552	0.2539	0.2602

No.	Formula	m	w(Oil)∶w(Smix)	Content of drug, S/(mg·mL^-1)
No.	Formula	m	w(Oil)∶w(Smix)	Felodipine	Nimodipine	Nitrendipine	Nifedipine	Nisoldipine
1	1	1∶2	0.5∶9.5	0.4046	0.1627	0.1279	0.1575	0.1207
2	1	1∶1	0.5∶9.5	0.5008	0.2019	0.1598	0.2006	0.2415
3	1	2∶1	0.5∶9.5	0.6989	0.2314	0.1863	0.2660	0.2554
4	1	3∶1	0.5∶9.5	0.7374	0.2542	0.2090	0.2961	0.2579
5	1	4∶1	0.5∶9.5	0.8138	0.2613	0.2482	0.3002	0.2715
6	1	1∶2	0.8∶9.2	0.4294	0.1957	0.1505	0.1746	0.1384
7	1	1∶1	0.8∶9.2	0.6005	0.2271	0.1631	0.2412	0.2271
8	1	2∶1	0.8∶9.2	0.7329	0.2566	0.1938	0.2747	0.2531
9	1	3∶1	0.8∶9.2	0.8343	0.279	0.2108	0.2782	0.2683
10	1	4∶1	0.8∶9.2	0.8409	0.4386	0.2856	0.3600	0.3137
11	1	1∶2	1∶9	0.4410	0.2679	0.1640	0.2081	0.2035
12	1	1∶1	1∶9	0.5853	0.3000	0.1847	0.2594	0.2309
13	1	2∶1	1∶9	0.7734	0.3093	0.1948	0.2761	0.2744
14	1	3∶1	1∶9	0.8409	0.4681	0.2654	0.3175	0.3786
15	1	4∶1	1∶9	0.8565	0.5754	0.3318	0.3501	0.3984
16	2	1∶2	0.5∶9.5	0.4048	0.1363	0.1343	0.1224	0.1616
17	2	1∶1	0.5∶9.5	0.5420	0.2030	0.1429	0.1976	0.1922
18	2	2∶1	0.5∶9.5	0.6388	0.2353	0.1701	0.2182	0.2419
19	2	3∶1	0.5∶9.5	0.7143	0.2637	0.2134	0.2942	0.2394
20	2	4∶1	0.5∶9.5	0.7765	0.3129	0.2675	0.2991	0.2453
21	2	1∶2	0.8∶9.2	0.3785	0.1884	0.1417	0.1413	0.0973
22	2	1∶1	0.8∶9.2	0.5068	0.2190	0.1702	0.1858	0.1984
23	2	2∶1	0.8∶9.2	0.7134	0.2690	0.2158	0.2148	0.2151
24	2	3∶1	0.8∶9.2	0.7618	0.2942	0.2534	0.2384	0.2890
25	2	4∶1	0.8∶9.2	0.9790	0.3629	0.3317	0.2602	0.2871
26	2	1∶2	1∶9	0.4292	0.2557	0.1523	0.1967	0.1399
27	2	1∶1	1∶9	0.5211	0.2736	0.1952	0.2122	0.1793
28	2	2∶1	1∶9	0.6888	0.2885	0.2315	0.2399	0.2091
29	2	3∶1	1∶9	0.7901	0.3174	0.2682	0.2810	0.2608
30	2	4∶1	1∶9	0.7945	0.3928	0.3495	0.3430	0.2727
31	3	1∶2	0.5∶9.5	0.2118	0.064	0.1011	0.0736	0.0663
32	3	1∶1	0.5∶9.5	0.3275	0.0987	0.1160	0.1124	0.0992
33	3	2∶1	0.5∶9.5	0.4239	0.126	0.1323	0.1516	0.1310
34	3	3∶1	0.5∶9.5	0.4908	0.1329	0.1556	0.1782	0.1509
35	3	4∶1	0.5∶9.5	0.5636	0.1511	0.1678	0.1942	0.1689
36	3	1∶2	0.8∶9.2	0.2102	0.0705	0.1063	0.0905	0.0577
37	3	1∶1	0.8∶9.2	0.3537	0.1035	0.1245	0.1293	0.0960
38	3	2∶1	0.8∶9.2	0.4297	0.1436	0.1425	0.1500	0.1345
39	3	3∶1	0.8∶9.2	0.4973	0.1539	0.1587	0.1765	0.1695
40	3	4∶1	0.8∶9.2	0.5228	0.1648	0.1686	0.2151	0.2098
41	3	1∶2	1∶9	0.2211	0.1020	0.1057	0.1030	0.0563
42	3	1∶1	1∶9	0.3249	0.1257	0.1296	0.1051	0.0883
43	3	2∶1	1∶9	0.3471	0.144	0.1516	0.1404	0.1279
44	3	3∶1	1∶9	0.5164	0.1636	0.1599	0.1452	0.1469
45	3	4∶1	1∶9	0.5594	0.1799	0.2105	0.1823	0.1780
46	4	1∶2	0.5∶9.5	0.3160	0.0905	0.1111	0.1017	0.0796
47	4	1∶1	0.5∶9.5	0.4298	0.1151	0.1309	0.1411	0.1097
48	4	2∶1	0.5∶9.5	0.5116	0.1605	0.1438	0.1639	0.1533
49	4	3∶1	0.5∶9.5	0.5521	0.1795	0.1712	0.1711	0.1756
50	4	4∶1	0.5∶9.5	0.5972	0.1940	0.1820	0.2292	0.1716
51	4	1∶2	0.8∶9.2	0.3589	0.1041	0.1167	0.0983	0.0798
52	4	1∶1	0.8∶9.2	0.4665	0.1334	0.1331	0.1386	0.1181
53	4	2∶1	0.8∶9.2	0.5821	0.1716	0.1630	0.1707	0.1633
54	4	3∶1	0.8∶9.2	0.6287	0.1905	0.1775	0.1810	0.1889
55	4	4∶1	0.8∶9.2	0.6991	0.2085	0.1829	0.2037	0.2001
56	4	1∶2	1∶9	0.4746	0.1351	0.1195	0.1042	0.0878
57	4	1∶1	1∶9	0.5270	0.1633	0.1352	0.1243	0.1342
58	4	2∶1	1∶9	0.5964	0.1834	0.1638	0.1526	0.1665
59	4	3∶1	1∶9	0.6438	0.1940	0.1788	0.1610	0.1897
60	4	4∶1	1∶9	0.7090	0.2537	0.2036	0.2015	0.1946
61	5	1∶2	0.5∶9.5	0.4223	0.1395	0.1539	0.1696	0.1385
62	5	1∶1	0.5∶9.5	0.6334	0.1649	0.1868	0.1743	0.1807
63	5	2∶1	0.5∶9.5	0.8018	0.2391	0.2083	0.2220	0.2474
64	5	3∶1	0.5∶9.5	0.8618	0.2576	0.2298	0.2327	0.2876
65	5	4∶1	0.5∶9.5	0.8829	0.2644	0.2500	0.2539	0.2869
66	5	1∶2	0.8∶9.2	0.4597	0.1667	0.1602	0.1452	0.1406
67	5	1∶1	0.8∶9.2	0.6316	0.2131	0.2054	0.2120	0.2044
68	5	2∶1	0.8∶9.2	0.8096	0.2513	0.2346	0.2243	0.2593
69	5	3∶1	0.8∶9.2	0.8687	0.2822	0.2552	0.2534	0.2864
70	5	4∶1	0.8∶9.2	0.9335	0.3368	0.2725	0.2637	0.3164
71	5	1∶2	1∶9	0.5152	0.1725	0.1810	0.1377	0.1433
72	5	1∶1	1∶9	0.6966	0.2045	0.2155	0.1729	0.1970
73	5	2∶1	1∶9	0.8475	0.2698	0.2479	0.2263	0.2632
74	5	3∶1	1∶9	0.9137	0.2917	0.2756	0.3158	0.2902
75	5	4∶1	1∶9	0.9978	0.3588	0.2974	0.2748	0.3066
76	6	1∶2	0.5∶9.5	0.4176	0.1380	0.1662	0.1431	0.1303
77	6	1∶1	0.5∶9.5	0.5782	0.1969	0.1778	0.1943	0.1886
78	6	2∶1	0.5∶9.5	0.7927	0.2111	0.2191	0.2290	0.2543
79	6	3∶1	0.5∶9.5	0.8855	0.2663	0.2411	0.2495	0.2863
80	6	4∶1	0.5∶9.5	0.9298	0.2799	0.2567	0.2612	0.2962
81	6	1∶2	0.8∶9.2	0.4929	0.1748	0.1708	0.1912	0.1374
82	6	1∶1	0.8∶9.2	0.6714	0.2500	0.2128	0.1943	0.1957
83	6	2∶1	0.8∶9.2	0.8251	0.2657	0.2426	0.2187	0.2603
84	6	3∶1	0.8∶9.2	0.9250	0.2799	0.2538	0.2378	0.2799
85	6	4∶1	0.8∶9.2	1.0257	0.3061	0.2674	0.2748	0.3014
86	6	1∶2	1∶9	0.5391	0.1876	0.1982	0.1454	0.1512
87	6	1∶1	1∶9	0.6700	0.264	0.2262	0.2136	0.2294
88	6	2∶1	1∶9	0.8430	0.2716	0.2467	0.2675	0.2679
89	6	3∶1	1∶9	0.9168	0.2799	0.2565	0.2712	0.2978
90	6	4∶1	1∶9	0.9574	0.3641	0.3598	0.2787	0.3137
91	7	1∶2	0.5∶9.5	0.3968	0.1227	0.1253	0.1251	0.1116
92	7	1∶1	0.5∶9.5	0.5188	0.1945	0.1427	0.1620	0.1770
93	7	2∶1	0.5∶9.5	0.6471	0.2082	0.1704	0.2110	0.2250
94	7	3∶1	0.5∶9.5	0.7144	0.2249	0.2122	0.2419	0.2732
95	7	4∶1	0.5∶9.5	0.7595	0.2888	0.2346	0.2441	0.2699
96	7	1∶2	0.8∶9.2	0.4267	0.144	0.1452	0.1176	0.1364
97	7	1∶1	0.8∶9.2	0.5348	0.196	0.1728	0.1572	0.1955
98	7	2∶1	0.8∶9.2	0.6752	0.2024	0.2040	0.2201	0.2455
99	7	3∶1	0.8∶9.2	0.7400	0.2508	0.2171	0.2365	0.2733
100	7	4∶1	0.8∶9.2	0.8277	0.3119	0.2474	0.2526	0.2858
101	7	1∶2	1∶9	0.3757	0.1672	0.1624	0.1287	0.1358
102	7	1∶1	1∶9	0.5729	0.2024	0.2033	0.1683	0.2086
103	7	2∶1	1∶9	0.6723	0.2463	0.2108	0.2171	0.2404
104	7	3∶1	1∶9	0.7690	0.2788	0.2196	0.2389	0.2898
105	7	4∶1	1∶9	0.8199	0.3209	0.2488	0.2582	0.3093
106	8	1∶2	0.5∶9.5	0.3456	0.1431	0.1234	0.1279	0.1416
107	8	1∶1	0.5∶9.5	0.4915	0.1537	0.1527	0.1531	0.1575
108	8	2∶1	0.5∶9.5	0.6220	0.2056	0.1820	0.2043	0.2140
109	8	3∶1	0.5∶9.5	0.7151	0.2236	0.1985	0.2513	0.2758
110	8	4∶1	0.5∶9.5	0.7601	0.244	0.2027	0.2450	0.3093
111	8	1∶2	0.8∶9.2	0.3537	0.1543	0.1265	0.1163	0.1508
112	8	1∶1	0.8∶9.2	0.4812	0.1816	0.1550	0.1545	0.1796
113	8	2∶1	0.8∶9.2	0.6311	0.207	0.1894	0.2233	0.2036
114	8	3∶1	0.8∶9.2	0.7427	0.2293	0.2024	0.2333	0.2363
115	8	4∶1	0.8∶9.2	0.7663	0.2516	0.2040	0.2360	0.2682
116	8	1∶2	1∶9	0.3719	0.1650	0.1286	0.1441	0.1391
117	8	1∶1	1∶9	0.5344	0.1973	0.1642	0.1790	0.1634
118	8	2∶1	1∶9	0.6797	0.2140	0.1898	0.2042	0.2214
119	8	3∶1	1∶9	0.7454	0.2397	0.2025	0.2226	0.2485
120	8	4∶1	1∶9	0.8243	0.2754	0.2043	0.2332	0.2603