Continuous Flow Liquid-phase Vialox Peptide Synthesis Using Hydrophobic Silyl Tag

doi:10.7503/cjcu20240024

Abstract

Abstract:

A novel hydrophobic silyl tag bis｛4-［（tert-butyldiphenylsilyl）oxy］phenyl｝methanamine（BPPM） was proposed for rapid liquid-phase peptide synthesis under continuous flow in a microreactor. The designed continuous flow device consists of a coupling unit（micro-channel reactor）， a deprotection unit（packed-bed reactor） and a washing unit（micro-channel mixer）. In this process， a green solvent（ethyl acetate instead of N，N-dimethylace-tamide） and Cbz-protected amino acids（clean deprotection instead of piperidine Fmoc-deprotection） were used. Vialox peptide with high purity（>95% crude） was synthesized in an environmentally friendly way， with high synthesis efficiency（each amino acid per coupling<5 min）. The results are easy to scale up and provide a new strategy for large-scale green and efficient synthesis of peptides.

Key words: Hydrophobic silyl tag, Continuous flow, Liquid-phase peptide synthesis

CLC Number:

O629.72

TrendMD:

LIU Hao, LIU Dongmei, SUN Haotian, XIA Chao, SU Xianbin. Continuous Flow Liquid-phase Vialox Peptide Synthesis Using Hydrophobic Silyl Tag[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2024, 45(7): 20240024.

Figures/Tables 8

References 28

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Compd.	¹H NMR， δ	¹³C NMR， δ	ESI⁃MS， m/z
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Compd.	¹H NMR， δ	¹³C NMR， δ	ESI⁃MS， m/z
5	7.75（d， J=8.9 Hz， 1H）， 7.73—7.64（m， 8H）， 7.37（dt， J=14.9， 7.2 Hz， 12H）， 6.85（dd， J=8.5， 5.1 Hz， 4H）， 6.66（d， J=8.6 Hz， 4H）， 5.98（d， J=8.8 Hz， 1H）， 3.47（q， J=6.9 Hz， 1H）， 1.54（s， 2H）， 1.29（d， J=7.0 Hz， 3H）， 1.08（s， 18H）	174.41， 154.73， 154.68， 135.56， 134.53， 134.49， 132.86， 129.94， 128.32， 128.15， 127.81， 119.59， 54.84， 50.77， 26.53， 21.78， 19.48	785.3571［M+Na］⁺
6	7.77—7.57（m， 8H）， 7.46—7.11（m， 18H）， 6.88—6.76（m， 4H）， 6.63（dd， J=16.5， 8.2 Hz， 4H）， 5.96（dd， J=20.7， 8.3 Hz， 1H）， 4.96（dd， J=45.6， 12.4 Hz， 2H）， 4.48—4.29（m， 1H）， 4.20—4.01（m， 1H）， 3.55—3.33（m， 2H）， 2.07—1.65（m， 5H）， 1.36—1.20（m， 3H）， 1.10（dd， J=26.8， 6.3 Hz， 18H）	1.86， 170.79， 155.93， 154.70， 136.27， 135.55， 135.52， 134.37， 134.08， 132.84， 129.91， 128.55， 128.24， 128.03， 127.79， 119.60， 119.49， 67.43， 60.76， 60.50， 55.52， 49.08， 47.10， 29.17， 26.53， 24.58， 19.47， 19.46， 17.49， 14.26	1016.4466［M+Na］⁺
7	8.13（d， J=7.9 Hz， 1H）， 7.75—7.61（m， 8H）， 7.50（d， J=8.6 Hz， 1H）， 7.36（dtd， J=9.2， 6.8， 1.7 Hz， 12H）， 6.84（dd， J=16.1， 8.6 Hz， 4H）， 6.63（dd， J=13.9， 8.6 Hz， 4H）， 5.96（d， J=8.5 Hz， 1H）， 4.47（p， J=7.0 Hz， 1H）， 3.50（dd， J=9.1， 5.3 Hz， 1H）， 2.87（dtd， J=12.4， 10.2， 6.5 Hz， 2H）， 1.96（ddd， J=16.4， 12.9， 7.6 Hz， 1H）， 1.74（td， J=12.4， 6.6 Hz， 1H）， 1.65—1.54（m， 2H）， 1.28（d， J=6.9 Hz， 3H）， 1.07（d， J=3.5 Hz， 18H）	5.16， 171.07， 154.70， 154.64， 135.55， 134.34， 132.87， 129.94， 128.31， 128.25， 127.81， 119.60， 119.48， 60.09， 55.48， 48.47， 47.15， 30.62， 26.54， 26.05， 19.49， 19.47， 17.86	882.4098［M+Na］⁺
8	7.66（d， J=6.1 Hz， 8H）， 7.31（dt， J=24.6， 9.7 Hz， 17H）， 6.77（d， J=8.1 Hz， 4H）， 6.61（t， J=8.0 Hz， 4H）， 6.35（s， 1H）， 6.02（s， 1H）， 5.88（d， J=8.0 Hz， 1H）， 5.09—4.89（m， 2H）， 4.61（d， J=45.9 Hz， 2H）， 4.34（d， J=26.8 Hz， 2H）， 4.00—3.73（m， 2H）， 3.54（d， J=42.7 Hz， 3H）， 3.21（d， J=58.7 Hz， 3H）， 2.87（d， J=27.8 Hz， 3H）， 2.70（s， 2H）， 2.51（d， J=26.0 Hz， 6H）， 2.04（d， J=15.3 Hz， 4H）， 1.81（dd， J=39.2， 32.5 Hz， 6H）， 1.40（d， J=17.8 Hz， 8H）， 1.27（d， J=11.1 Hz， 8H）， 1.07（s， 18H）	171.99， 171.12， 170.88， 158.61， 156.79， 156.49， 154.81， 154.77， 139.34， 138.37， 136.27， 135.51， 134.00， 133.92， 132.75， 132.26， 129.98， 128.57， 128.27， 128.16， 127.82， 124.55， 119.63， 119.54， 117.43， 114.17， 86.35， 67.03， 60.17， 60.03， 55.60， 49.00， 47.52， 46.52， 43.25， 36.59， 33.90， 31.98， 31.72， 31.57， 31.50， 30.17， 29.76， 29.57， 29.43， 29.22， 28.99， 28.86， 28.66， 26.52， 25.00， 24.84， 22.76， 19.46， 19.41， 18.07， 17.72， 14.23， 12.58	798.3596［M+H+K］²⁺
9	7.66（d， J=5.8 Hz， 8H）， 7.34（dd， J=15.8， 6.2 Hz， 12H）， 6.79（d， J=7.3 Hz， 4H）， 6.65—6.58（m， 4H）， 5.89（d， J=7.9 Hz， 1H）， 4.78—4.20（m， 4H）， 3.72—3.40（m， 11H）， 3.33（s， 5H）， 3.15（s， 2H）， 2.92（s， 3H）， 2.51（d， J=28.5 Hz， 7H）， 2.06（s， 4H）， 1.74（dd， J=58.6， 36.0 Hz， 8H）， 1.43（s， 8H）， 1.07（s， 18H）	172.09， 171.35， 158.60， 156.57， 154.76， 154.72， 138.27， 135.50， 134.09， 133.98， 132.76， 132.18， 129.96， 128.28， 127.80， 124.56， 119.58， 119.52， 117.43， 86.38， 60.38， 60.00， 55.52， 50.29， 49.12， 47.53， 46.50， 43.24， 28.65， 26.52， 24.97， 19.45， 19.39， 18.05， 17.50， 12.58	1444.6672［M+Na］⁺
10	9.01—7.83（m， 4H）， 7.69—7.16（m， 4H）， 7.00（s， 1H）， 4.69—4.05（m， 3H）， 4.00—2.71（m， 9H）， 2.51（s， 1H）， 2.45—1.27（m， 11H）， 1.22—0.85（m， 4H）	174.99， 171.62， 170.49， 164.97， 157.35， 60.12， 59.76， 53.55， 50.75， 49.17， 48.60， 47.28， 29.84， 29.45， 27.24， 24.96， 24.60， 18.42	496.3113［M+H］⁺

Entry	Solvent	Flow rate， x/（mL·min^-1）	Reaction time ^a /s	Conversion ^b （%）	Yield ^c （%）
1	EA	2.0	45.0	＞99	97
2	EA	6.0	15.0	＞99	96
3	EA	10.0	9.0	＞99	96
4	DCM	10.0	9.0	84	80
5	THF	10.0	9.0	27	22

Entry	Solvent	Flow rate， x/（mL·min^-1）	Reaction time ^a /s	Conversion ^b （%）	Yield ^c （%）
1	EA	2.0	45.0	＞99	97
2	EA	6.0	15.0	＞99	96
3	EA	10.0	9.0	＞99	96
4	DCM	10.0	9.0	84	80
5	THF	10.0	9.0	27	22

Entry	Flow rate， x/（mL/min）	Pressure/Mpa	Reaction time ^a /s	Conversion ^b （%）	Yield ^c （%）
1	2.0	0.5	235.5	81	78
2	6.0	0.5	78.5	73	67
3	10.0	0.5	47.1	48	43
4	10.0	0.3	47.1	37	30
5	6.0	1.0	78.5	＞99	95
6	10.0	1.0	47.1	＞99	96