Synthesis and Anti-Toxoplasma Activity of Novel Tetrahydropyrido［4，3-d］pyrimidine Derivatives

doi:10.7503/cjcu20230098

Abstract

Abstract:

To develop highly effective and highly selective anti-Toxoplasma drugs， twenty novel tetrahydropyridines［4，3-d］pyrimidine derivatives were designed and synthesized via the principle of pharmacochemical molecular combination. Ethyl 1-benzyl-4-oxo-3-piperidinecarboxylate hydrochloride as starting material， the target compounds 7a—7t were obtained by seven step reaction. All target compounds were characterized via nuclear magnetic resonance spectroscopy（¹H NMR， ¹³C NMR）， mass spectrometry and elemental analysis. Methyl thiazolyl tetrazolium（MTT） method was used to investigate the anti-Toxoplasm activity in vitro， and the compound with the best activity was selected to further quantify the inhibitory activity against Toxoplasm dihydrofolate reductase（TgDHFR）. The results showed that ten compounds had higher anti-Toxoplasma activity compared with the positive control drugs pyrimethamine and sulfadiazine. Compound 7p exhibited the most potent anti-Toxoplasma activity and commendable selectivity between TgDHFR and human dihydrofolate reductase（hDHFR） with half maximal inhibitory concentration（IC₅₀） value of 15 nmol/L against TgDHFR and 1460 nmol/L against hDHFR. Molecular docking experiments showed that compound 7p could be strongly bound to TgDHFR through five hydrogen bonds， which could be deeply studied to develop new anti-Toxoplasma drugs.

Key words: Toxoplasma, Dihydrofolate reductase, Tetrahydropyrido［4, 3-d］pyrimidine

CLC Number:

O621.3

TrendMD:

LUAN Tian, CUI Sijiao, SUI Lili, SUN Chiyu, ZHANG Dajun. Synthesis and Anti-Toxoplasma Activity of Novel Tetrahydropyrido［4，3-d］pyrimidine Derivatives[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2023, 44(8): 20230098.

Figures/Tables 6

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7e	126.3—126.9	68.1	［M-H］^- 587.68	C₂₁H₁₇BrF₄N₆O₃S	42.75（42.80）	2.95（2.91）	14.26（14.26）
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7h	163.0—163.3	51.9	［M-H］^- 455.58	C₁₈H₁₉F₃N₆O₃S	47.27（47.37）	4.22（4.20）	18.40（18.41）
7i	140.9—141.6	58.4	［M-H］^- 559.71	C₂₂H₁₈F₆N₆O₃S	47.17（47.15）	3.22（3.24）	14.87（14.99）
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Compd.	¹H NMR， δ（DMSO⁃d₆， 600 MHz）	¹³C NMR， δ（DMSO⁃d₆， 150 MHz）
7a	9.15（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.12—9.01（m， 1H）， 8.57（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.7 Hz， 1H）， 7.70（ddd， J=9.1， 4.4， 2.7 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 7.22（d， J=7.9 Hz， 2H）， 4.28（s， 2H）， 3.56（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.65（t， J=5.9 Hz， 2H）， 2.30（s， 3H）	160.95， 156.79， 156.54， 155.39， 154.47（J_C—F=239.0 Hz）， 143.37， 137.45， 136.05， 129.42（2C）， 128.22（2C）， 126.28 123.08（J_C—F=9.0 Hz）， 116.60（J_C—F=23.0 Hz）， 111.93， 107.49（J_C—F=22.0 Hz）， 41.26， 41.06， 31.08， 21.40
7b	10.20（s， 1H）， 9.93（d， J=1.7 Hz， 1H）， 9.43—9.32（m， 1H）， 8.81（s， 1H）， 8.40—8.31（m， 2H）， 8.24—8.13（m， 1H）， 7.93（dd， J=6.3， 2.6 Hz， 1H）， 7.87—7.74（m， 1H）， 7.60（ddd， J=9.0， 4.5， 2.6 Hz， 1H）， 7.45（t， J=8.7 Hz， 1H）， 4.36（s， 2H）， 3.62（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.86（t， J=6.0 Hz， 2H）	158.46， 156.59， 153.55（J_C—F=248.0 Hz）， 150.75， 150.20， 145.35， 129.83（2C）， 129.38， 127.39， 126.05（J_C—F=7.0 Hz）， 124.45（2C）， 123.82， 117.12（J_C—F=23.0 Hz）， 112.61， 108.00（J_C—F=22.0 Hz）， 40.92， 40.83， 27.10
7c	9.29（d， J=1.7 Hz， 1H）， 9.12—9.06（m， 1H）， 8.58（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.78（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.70（ddd， J=9.0， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.58（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.47（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.29（s， 2H）， 3.56（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.67（t， J=5.4 Hz， 2H）	160.94， 156.80， 156.62， 155.42， 154.70（J_C—F=242.0 Hz）， 139.21， 137.49， 133.18， 129.05（2C）， 128.13（2C）， 126.40， 123.23（J_C—F=9.0 Hz）， 116.75， 116.52（J_C—F=22.0 Hz）， 111.89， 41.26， 40.98， 31.26
7d	9.08（s， 1H）， 8.93（s， 1H）， 8.66（s， 1H）， 8.45（s， 1H）， 8.09（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.73（ddd， J=8.9， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.35（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.50（s， 2H）， 3.70（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.75（t， J=5.8 Hz， 2H）， 0.93—0.87（m， 4H）	160.99， 157.47， 156.67， 156.40（J_C—F=240.0）， 155.49， 137.51， 130.03（J_C—F=9.2 Hz）， 126.35， 123.16， 116.66（J_C—F=24.0 Hz）， 111.96， 41.38， 40.97， 31.41， 29.32， 5.42（2C）
7e	9.62（s， 1H）， 9.22（s， 1H）， 8.60（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.98（d， J=8.2 Hz， 2H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.69（ddd， J=8.9， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.29（s， 2H）， 3.58（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.68（t， J=5.4 Hz， 2H）	160.89， 156.73， 156.61， 155.45， 153.90（J_C—F=246.0 Hz）， 143.40， 137.49， 132.50（J_C—F=32.5 Hz）， 129.12（2C）， 126.37（2C）， 126.20， 125.90（J_C—F=267.9 Hz）， 123.13， 116.65（J_C—F=33.0 Hz）， 111.91， 107.48（J_C—F=33.0 Hz）， 41.33， 41.08， 31.16
7f	9.16（s， 1H）， 9.09（s， 1H）， 8.77（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.93（d， J=8.6 Hz， 2H）， 7.66（dd， J=17.0， 8.5 Hz， 4H）， 7.22（d， J=8.1 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.57（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.67（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.30（s， 3H）	161.52， 156.84， 156.55， 155.39， 143.87， 143.42， 136.10， 129.45（2C）， 128.26（2C）， 126.10（J_C—F=3.8 Hz）， 126.00， 125.10（J_C—F=31.3 Hz）， 123.61（J_C—F=267.0 Hz）， 121.50（2C）， 112.70， 41.42， 41.06， 31.16， 21.44
7g	9.31（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.11（d， J=2.3 Hz， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.92（d， J=8.4 Hz， 3H）， 7.78（d， J=7.2 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.57（d， J=7.4 Hz， 1H）， 7.47（s， 1H）， 4.35（s， 2H）， 3.58（t， J=5.9 Hz， 2H）， 2.69（t， J=5.8 Hz， 2H）	161.08， 156.79， 156.65， 155.18， 143.73， 139.20， 133.18， 129.96， 129.05（2C）， 128.13（2C）， 127.85（J_C—F=264.0 Hz）， 126.00， 122.17， 121.70（2C）， 112.65， 41.34， 41.02， 31.10
7h	9.09（s， 1H）， 8.93（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.96（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.5 Hz， 2H）， 4.56（s， 2H）， 3.72（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.78（t， J=5.8 Hz， 2H）， 0.90（s， 4H）	161.50， 157.48， 156.63， 155.45， 143.88， 127.00（2C）， 126.05， 126.01（J_C—F=262.0 Hz）， 121.53（2C）， 112.68， 41.47， 40.96， 31.47， 29.34， 5.43（2C）
7i	9.24（s， 1H）， 8.85（s， 1H）， 8.49（s， 1H）， 8.07（s， 1H）， 7.96（dd， J=14.0， 8.3 Hz， 4H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.67（d， J=8.6 Hz， 2H）， 4.38（s， 2H）， 3.58（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.70（t， J=5.6 Hz， 2H）	156.75， 155.44， 150.82， 150.34， 147.15， 143.94， 136.81， 134.06（J_C—F=268.0 Hz）， 129.14（2C）， 126.22， 126.02（J_C—F=3.0 Hz， 2C）， 122.72（J_C—F=30.0 Hz）， 121.78（J_C—F=268.0 Hz）， 121.47（3C）， 112.65， 41.58， 41.01， 29.52
7j	10.32（s， 1H）， 9.94（s， 1H）， 9.41（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.36（d， J=8.9 Hz， 2H）， 8.08（d， J=8.9 Hz， 2H）， 7.85（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.79（d， J=8.8 Hz， 2H）， 4.45（s， 2H）， 3.64（t， J=5.5 Hz， 2H）， 2.91（t， J=5.1 Hz， 2H）	158.41， 156.61， 153.11， 150.78， 150.19， 145.39， 141.41， 129.82（2C）， 126.26（J_C—F=3.0 Hz， 2C）， 125.85（J_C—F=30.0 Hz）， 123.33（J_C—F=268.0 Hz）， 124.59（2C）， 124.45（2C）， 113.13， 41.13， 40.77， 27.31
7k	9.15（s， 1H）， 8.98（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.97（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.7 Hz， 2H）， 4.57（s， 2H）， 3.72（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.93（s， 3H）， 2.77（t， J=5.7 Hz， 2H）	161.44， 157.27， 156.62， 155.45， 143.89， 130.11， 126.04， 126.01（J_C—F=264.0 Hz）， 125.09， 121.52（2C）， 112.50， 41.42， 40.79， 31.52， 29.48
7l	9.87（s， 1H）， 9.26（s， 1H）， 9.18（s， 1H）， 8.77（s， 1H）， 7.87（s， 1H）， 7.67（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.62（d， J=7.9 Hz， 1H）， 7.40（dt， J=15.8， 7.7 Hz， 2H）， 7.28（d， J=7.8 Hz， 2H）， 4.36（s， 2H）， 3.60（s， 2H）， 2.80（s， 2H）， 2.33（s， 3H）	158.12， 156.78， 151.47， 143.47， 139.53， 136.24， 131.01， 129.52（2C）， 128.50， 128.27（2C）， 126.58， 125.94， 123.03， 121.57， 112.81， 41.08， 40.53， 27.57， 21.48
Compd.	¹H NMR， δ（DMSO⁃d₆， 600 MHz）	¹³C NMR， δ（DMSO⁃d₆， 150 MHz）
7m	10.09（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.23（s， 1H）， 8.80（s， 1H）， 7.89—7.77（m， 3H）， 7.61（t， J=8.8 Hz， 2H）， 7.51（t， J=7.6 Hz， 2H）， 7.44（d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.39（t， J=8.0 Hz， 1H）， 4.38（s， 2H）， 3.61（t， J=5.5 Hz， 2H）， 2.84（t， J=4.9 Hz， 2H）	158.37， 156.75， 152.75， 150.75， 139.29， 133.22， 131.02， 129.12（2C）， 128.79， 128.70， 128.15（2C）， 126.94， 123.39， 121.56， 112.84， 41.07， 40.22， 27.13
7n	10.34（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.26（s， 1H）， 8.87（s， 1H）， 8.30（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.97（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.81（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.60（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.6 Hz， 2H）， 4.47（s， 2H）， 3.62（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.88（s， 2H）	158.14， 156.75， 153.80， 151.01， 144.32， 144.06， 139.29， 133.22， 129.11（2C）， 128.15（2C）， 124.81（3C）， 123.75（2C）， 113.93， 41.27， 40.88， 27.55
7o	9.97（s， 1H）， 9.92（d， J=1.6 Hz， 1H）， 9.32（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.29（d， J=9.1 Hz， 2H）， 8.19（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.91（d， J=9.1 Hz， 2H）， 7.83（d， J=8.6 Hz， 2H）， 4.39（s， 2H）， 3.62（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.83（t， J=5.8 Hz， 2H）	157.80， 156.53， 154.77， 150.17， 147.69， 145.28， 129.77， 127.36（2C）， 124.87（2C）， 124.39（2C）， 123.77（2C）， 123.37， 113.69， 40.95， 40.52， 39.57
7p	9.39（s， 1H）， 9.18（d， J=12.8 Hz， 2H）， 8.58（s， 1H）， 8.22（d， J=9.1 Hz， 3H）， 8.02（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.83（dd， J=8.5， 5.3 Hz， 2H）， 7.30（t， J=8.7 Hz， 2H）， 4.41（s， 2H）， 3.59（t， J=5.6 Hz， 2H）， 2.72（t， J=5.3 Hz， 2H）	161.98（J_C—F=208.4 Hz）， 156.72， 156.23， 155.28， 146.85， 141.83， 135.51， 131.22（J_C—F=9.0 Hz）， 126.00（J_C—F=9.0 Hz）， 124.97（2C）， 120.88， 120.65（2C）， 116.23（J_C—F=22.5 Hz）， 113.51， 113.49（J_C—F=22.5 Hz）， 45.92， 41.45， 31.24
7q	9.97（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.20（s， 1H）， 8.70（s， 1H）， 7.80（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.60（t， J=6.9 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.40（d， J=8.1 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.60（s， 3H）， 2.79（s， 2H）， 2.32（s， 3H）	162.76， 158.43， 156.75， 150.60， 139.24， 135.77， 134.79， 133.23， 129.57（2C）， 129.11（2C）， 128.16（2C）， 124.79（2C）， 112.20， 40.98， 36.25， 31.24， 26.29
7r	10.08（s， 1H）， 9.27（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.20（d， J=2.2 Hz， 1H）， 8.72（s， 1H）， 7.68（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.8 Hz， 2H）， 7.29（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.99（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.78（s， 3H）， 3.60（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.80（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.34（s， 3H）	158.49， 157.86， 156.81， 150.88， 150.20， 143.49， 136.23， 129.92， 129.52（2C）， 128.29（2C）， 126.48（2C）， 114.35（2C）， 112.11， 55.80， 41.03， 40.53， 26.45， 21.48
7s	10.09（s， 1H）， 9.39（d， J=2.0 Hz， 1H）， 9.23（d， J=2.1 Hz， 1H）， 8.70（s， 1H）， 7.84—7.78（m， 2H）， 7.60（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.99（d， J=8.8 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.78（s， 3H）， 3.60（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.81（t， J=5.8 Hz， 2H）	158.49， 157.86， 156.77， 150.16， 139.24， 133.22， 129.91， 129.11（2C）， 128.16（2C）， 126.50（2C）， 114.34（3C）， 112.06， 55.80， 41.01， 40.53， 26.52
7t	9.95（d， J=18.8 Hz， 2H）， 9.38（s， 1H）， 8.68（s， 1H）， 8.35（d， J=8.7 Hz， 2H）， 8.07（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.41（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.98（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.77（s， 3H）， 3.62（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.83（s， 2H）	158.37， 157.75， 156.60， 150.48， 150.14， 145.34， 130.03， 129.79（2C）， 126.35（2C）， 124.39（2C）， 114.30（3C）， 111.89， 55.79， 40.99， 40.52， 26.88

Compd.	¹H NMR， δ（DMSO⁃d₆， 600 MHz）	¹³C NMR， δ（DMSO⁃d₆， 150 MHz）
7a	9.15（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.12—9.01（m， 1H）， 8.57（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.7 Hz， 1H）， 7.70（ddd， J=9.1， 4.4， 2.7 Hz， 1H）， 7.64（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 7.22（d， J=7.9 Hz， 2H）， 4.28（s， 2H）， 3.56（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.65（t， J=5.9 Hz， 2H）， 2.30（s， 3H）	160.95， 156.79， 156.54， 155.39， 154.47（J_C—F=239.0 Hz）， 143.37， 137.45， 136.05， 129.42（2C）， 128.22（2C）， 126.28 123.08（J_C—F=9.0 Hz）， 116.60（J_C—F=23.0 Hz）， 111.93， 107.49（J_C—F=22.0 Hz）， 41.26， 41.06， 31.08， 21.40
7b	10.20（s， 1H）， 9.93（d， J=1.7 Hz， 1H）， 9.43—9.32（m， 1H）， 8.81（s， 1H）， 8.40—8.31（m， 2H）， 8.24—8.13（m， 1H）， 7.93（dd， J=6.3， 2.6 Hz， 1H）， 7.87—7.74（m， 1H）， 7.60（ddd， J=9.0， 4.5， 2.6 Hz， 1H）， 7.45（t， J=8.7 Hz， 1H）， 4.36（s， 2H）， 3.62（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.86（t， J=6.0 Hz， 2H）	158.46， 156.59， 153.55（J_C—F=248.0 Hz）， 150.75， 150.20， 145.35， 129.83（2C）， 129.38， 127.39， 126.05（J_C—F=7.0 Hz）， 124.45（2C）， 123.82， 117.12（J_C—F=23.0 Hz）， 112.61， 108.00（J_C—F=22.0 Hz）， 40.92， 40.83， 27.10
7c	9.29（d， J=1.7 Hz， 1H）， 9.12—9.06（m， 1H）， 8.58（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.78（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.70（ddd， J=9.0， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.58（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.47（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.29（s， 2H）， 3.56（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.67（t， J=5.4 Hz， 2H）	160.94， 156.80， 156.62， 155.42， 154.70（J_C—F=242.0 Hz）， 139.21， 137.49， 133.18， 129.05（2C）， 128.13（2C）， 126.40， 123.23（J_C—F=9.0 Hz）， 116.75， 116.52（J_C—F=22.0 Hz）， 111.89， 41.26， 40.98， 31.26
7d	9.08（s， 1H）， 8.93（s， 1H）， 8.66（s， 1H）， 8.45（s， 1H）， 8.09（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.73（ddd， J=8.9， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.35（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.50（s， 2H）， 3.70（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.75（t， J=5.8 Hz， 2H）， 0.93—0.87（m， 4H）	160.99， 157.47， 156.67， 156.40（J_C—F=240.0）， 155.49， 137.51， 130.03（J_C—F=9.2 Hz）， 126.35， 123.16， 116.66（J_C—F=24.0 Hz）， 111.96， 41.38， 40.97， 31.41， 29.32， 5.42（2C）
7e	9.62（s， 1H）， 9.22（s， 1H）， 8.60（s， 1H）， 8.44（s， 1H）， 8.05（dd， J=6.4， 2.6 Hz， 1H）， 7.98（d， J=8.2 Hz， 2H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.69（ddd， J=8.9， 4.3， 2.7 Hz， 1H）， 7.34（t， J=8.8 Hz， 1H）， 4.29（s， 2H）， 3.58（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.68（t， J=5.4 Hz， 2H）	160.89， 156.73， 156.61， 155.45， 153.90（J_C—F=246.0 Hz）， 143.40， 137.49， 132.50（J_C—F=32.5 Hz）， 129.12（2C）， 126.37（2C）， 126.20， 125.90（J_C—F=267.9 Hz）， 123.13， 116.65（J_C—F=33.0 Hz）， 111.91， 107.48（J_C—F=33.0 Hz）， 41.33， 41.08， 31.16
7f	9.16（s， 1H）， 9.09（s， 1H）， 8.77（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.93（d， J=8.6 Hz， 2H）， 7.66（dd， J=17.0， 8.5 Hz， 4H）， 7.22（d， J=8.1 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.57（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.67（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.30（s， 3H）	161.52， 156.84， 156.55， 155.39， 143.87， 143.42， 136.10， 129.45（2C）， 128.26（2C）， 126.10（J_C—F=3.8 Hz）， 126.00， 125.10（J_C—F=31.3 Hz）， 123.61（J_C—F=267.0 Hz）， 121.50（2C）， 112.70， 41.42， 41.06， 31.16， 21.44
7g	9.31（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.11（d， J=2.3 Hz， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.92（d， J=8.4 Hz， 3H）， 7.78（d， J=7.2 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.57（d， J=7.4 Hz， 1H）， 7.47（s， 1H）， 4.35（s， 2H）， 3.58（t， J=5.9 Hz， 2H）， 2.69（t， J=5.8 Hz， 2H）	161.08， 156.79， 156.65， 155.18， 143.73， 139.20， 133.18， 129.96， 129.05（2C）， 128.13（2C）， 127.85（J_C—F=264.0 Hz）， 126.00， 122.17， 121.70（2C）， 112.65， 41.34， 41.02， 31.10
7h	9.09（s， 1H）， 8.93（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.96（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.5 Hz， 2H）， 4.56（s， 2H）， 3.72（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.78（t， J=5.8 Hz， 2H）， 0.90（s， 4H）	161.50， 157.48， 156.63， 155.45， 143.88， 127.00（2C）， 126.05， 126.01（J_C—F=262.0 Hz）， 121.53（2C）， 112.68， 41.47， 40.96， 31.47， 29.34， 5.43（2C）
7i	9.24（s， 1H）， 8.85（s， 1H）， 8.49（s， 1H）， 8.07（s， 1H）， 7.96（dd， J=14.0， 8.3 Hz， 4H）， 7.83（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.67（d， J=8.6 Hz， 2H）， 4.38（s， 2H）， 3.58（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.70（t， J=5.6 Hz， 2H）	156.75， 155.44， 150.82， 150.34， 147.15， 143.94， 136.81， 134.06（J_C—F=268.0 Hz）， 129.14（2C）， 126.22， 126.02（J_C—F=3.0 Hz， 2C）， 122.72（J_C—F=30.0 Hz）， 121.78（J_C—F=268.0 Hz）， 121.47（3C）， 112.65， 41.58， 41.01， 29.52
7j	10.32（s， 1H）， 9.94（s， 1H）， 9.41（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.36（d， J=8.9 Hz， 2H）， 8.08（d， J=8.9 Hz， 2H）， 7.85（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.79（d， J=8.8 Hz， 2H）， 4.45（s， 2H）， 3.64（t， J=5.5 Hz， 2H）， 2.91（t， J=5.1 Hz， 2H）	158.41， 156.61， 153.11， 150.78， 150.19， 145.39， 141.41， 129.82（2C）， 126.26（J_C—F=3.0 Hz， 2C）， 125.85（J_C—F=30.0 Hz）， 123.33（J_C—F=268.0 Hz）， 124.59（2C）， 124.45（2C）， 113.13， 41.13， 40.77， 27.31
7k	9.15（s， 1H）， 8.98（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.50（s， 1H）， 7.97（d， J=8.4 Hz， 2H）， 7.68（d， J=8.7 Hz， 2H）， 4.57（s， 2H）， 3.72（t， J=5.7 Hz， 2H）， 2.93（s， 3H）， 2.77（t， J=5.7 Hz， 2H）	161.44， 157.27， 156.62， 155.45， 143.89， 130.11， 126.04， 126.01（J_C—F=264.0 Hz）， 125.09， 121.52（2C）， 112.50， 41.42， 40.79， 31.52， 29.48
7l	9.87（s， 1H）， 9.26（s， 1H）， 9.18（s， 1H）， 8.77（s， 1H）， 7.87（s， 1H）， 7.67（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.62（d， J=7.9 Hz， 1H）， 7.40（dt， J=15.8， 7.7 Hz， 2H）， 7.28（d， J=7.8 Hz， 2H）， 4.36（s， 2H）， 3.60（s， 2H）， 2.80（s， 2H）， 2.33（s， 3H）	158.12， 156.78， 151.47， 143.47， 139.53， 136.24， 131.01， 129.52（2C）， 128.50， 128.27（2C）， 126.58， 125.94， 123.03， 121.57， 112.81， 41.08， 40.53， 27.57， 21.48
Compd.	¹H NMR， δ（DMSO⁃d₆， 600 MHz）	¹³C NMR， δ（DMSO⁃d₆， 150 MHz）
7m	10.09（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.23（s， 1H）， 8.80（s， 1H）， 7.89—7.77（m， 3H）， 7.61（t， J=8.8 Hz， 2H）， 7.51（t， J=7.6 Hz， 2H）， 7.44（d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.39（t， J=8.0 Hz， 1H）， 4.38（s， 2H）， 3.61（t， J=5.5 Hz， 2H）， 2.84（t， J=4.9 Hz， 2H）	158.37， 156.75， 152.75， 150.75， 139.29， 133.22， 131.02， 129.12（2C）， 128.79， 128.70， 128.15（2C）， 126.94， 123.39， 121.56， 112.84， 41.07， 40.22， 27.13
7n	10.34（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.26（s， 1H）， 8.87（s， 1H）， 8.30（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.97（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.81（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.60（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.6 Hz， 2H）， 4.47（s， 2H）， 3.62（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.88（s， 2H）	158.14， 156.75， 153.80， 151.01， 144.32， 144.06， 139.29， 133.22， 129.11（2C）， 128.15（2C）， 124.81（3C）， 123.75（2C）， 113.93， 41.27， 40.88， 27.55
7o	9.97（s， 1H）， 9.92（d， J=1.6 Hz， 1H）， 9.32（s， 1H）， 8.84（s， 1H）， 8.29（d， J=9.1 Hz， 2H）， 8.19（d， J=8.5 Hz， 2H）， 7.91（d， J=9.1 Hz， 2H）， 7.83（d， J=8.6 Hz， 2H）， 4.39（s， 2H）， 3.62（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.83（t， J=5.8 Hz， 2H）	157.80， 156.53， 154.77， 150.17， 147.69， 145.28， 129.77， 127.36（2C）， 124.87（2C）， 124.39（2C）， 123.77（2C）， 123.37， 113.69， 40.95， 40.52， 39.57
7p	9.39（s， 1H）， 9.18（d， J=12.8 Hz， 2H）， 8.58（s， 1H）， 8.22（d， J=9.1 Hz， 3H）， 8.02（d， J=9.2 Hz， 2H）， 7.83（dd， J=8.5， 5.3 Hz， 2H）， 7.30（t， J=8.7 Hz， 2H）， 4.41（s， 2H）， 3.59（t， J=5.6 Hz， 2H）， 2.72（t， J=5.3 Hz， 2H）	161.98（J_C—F=208.4 Hz）， 156.72， 156.23， 155.28， 146.85， 141.83， 135.51， 131.22（J_C—F=9.0 Hz）， 126.00（J_C—F=9.0 Hz）， 124.97（2C）， 120.88， 120.65（2C）， 116.23（J_C—F=22.5 Hz）， 113.51， 113.49（J_C—F=22.5 Hz）， 45.92， 41.45， 31.24
7q	9.97（s， 1H）， 9.39（s， 1H）， 9.20（s， 1H）， 8.70（s， 1H）， 7.80（d， J=7.3 Hz， 2H）， 7.60（t， J=6.9 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.40（d， J=8.1 Hz， 2H）， 7.23（d， J=8.0 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.60（s， 3H）， 2.79（s， 2H）， 2.32（s， 3H）	162.76， 158.43， 156.75， 150.60， 139.24， 135.77， 134.79， 133.23， 129.57（2C）， 129.11（2C）， 128.16（2C）， 124.79（2C）， 112.20， 40.98， 36.25， 31.24， 26.29
7r	10.08（s， 1H）， 9.27（d， J=2.1 Hz， 1H）， 9.20（d， J=2.2 Hz， 1H）， 8.72（s， 1H）， 7.68（d， J=8.0 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.8 Hz， 2H）， 7.29（d， J=8.0 Hz， 2H）， 6.99（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.78（s， 3H）， 3.60（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.80（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.34（s， 3H）	158.49， 157.86， 156.81， 150.88， 150.20， 143.49， 136.23， 129.92， 129.52（2C）， 128.29（2C）， 126.48（2C）， 114.35（2C）， 112.11， 55.80， 41.03， 40.53， 26.45， 21.48
7s	10.09（s， 1H）， 9.39（d， J=2.0 Hz， 1H）， 9.23（d， J=2.1 Hz， 1H）， 8.70（s， 1H）， 7.84—7.78（m， 2H）， 7.60（t， J=7.4 Hz， 1H）， 7.51（t， J=7.7 Hz， 2H）， 7.42（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.99（d， J=8.8 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.78（s， 3H）， 3.60（t， J=5.8 Hz， 2H）， 2.81（t， J=5.8 Hz， 2H）	158.49， 157.86， 156.77， 150.16， 139.24， 133.22， 129.91， 129.11（2C）， 128.16（2C）， 126.50（2C）， 114.34（3C）， 112.06， 55.80， 41.01， 40.53， 26.52
7t	9.95（d， J=18.8 Hz， 2H）， 9.38（s， 1H）， 8.68（s， 1H）， 8.35（d， J=8.7 Hz， 2H）， 8.07（d， J=8.7 Hz， 2H）， 7.41（d， J=8.8 Hz， 2H）， 6.98（d， J=8.9 Hz， 2H）， 4.34（s， 2H）， 3.77（s， 3H）， 3.62（t， J=5.4 Hz， 2H）， 2.83（s， 2H）	158.37， 157.75， 156.60， 150.48， 150.14， 145.34， 130.03， 129.79（2C）， 126.35（2C）， 124.39（2C）， 114.30（3C）， 111.89， 55.79， 40.99， 40.52， 26.88

Compd.	CC₅₀ in HeLa cells/（μmol·L^-1）	IC₅₀ in T. gondii/（μmol·L^-1）	SI	Compd.	CC₅₀ in HeLa cells/（μmol·L^-1）	IC₅₀ in T. gondii/（μmol·L^-1）	SI
7a	197.6±2.0	152.1±1.2	1.30	7l	429.6±1.5	387.0±4.1	1.11
7b	132.8±1.8	96.9±0.8	1.37	7m	174.6±3.0	335.9±1.8	0.52
7c	110.5±0.5	157.9±1.5	0.70	7n	361.7±4.1	441.1±6.7	0.82
7d	165.2±1.6	122.4±0.4	1.35	7o	162.8±1.2	92.2±1.1	1.77
7e	>1000	>1000	—	7p	186.5±1.4	77.6±0.5	2.40
7f	247.2±1.9	204.3±2.2	1.21	7q	190.5±1.5	389.0±3.1	0.49
7g	335.4±5.5	609.8±3.5	0.55	7r	434.6±3.7	452.7±5.0	0.96
7h	>1000	>1000	—	7s	275.2±3.7	550.6±5.7	0.50
7i	250.4±3.2	210.4±2.6	1.19	7t	440.1±2.4	402.6±2.3	1.09
7j	200.2±2.2	156.6±1.5	1.28	Sulfadiazine	466.2±2.8	549.0±3.5	0.85
7k	907.1±5.5	>1000	—	Pyrimethamine	749.0±1.7	832.2±2.1	0.90