Preparation and Drug Delivery Properties of Thermo/pH Dual Responsive Copolymer Composite Micelles of MPEG-b-PCL/PNVCL-b-PCL

doi:10.7503/cjcu20200378

Abstract

Abstract:

Thermo/pH dual responsive copolymer composite micelles（CMs） based on the block copolymers with imine bonds show higher sensitivity and stability due to their imine linkage and core-shell-crown three la-yer structure. Using polyethylene glycol monomethyl ether（MPEG）， N-vinyl caprolactam（NVCL） and ε-caprolactone（ε-CL） as raw materials， the aldehyde-terminated poly（ethylene glycol） monomethyl ether（MPEG-CHO）， aldehyde-terminated poly（N-vinylcaprolactam）（PNVCL-CHO） and amino-terminated polycaprolactone（H₂N-PCL） were prepared respectively. Block copolymers， poly（ethylene glycol） monomethyl ether-b-poly（ε-caprolactone）（MPEG-b-PCL） and poly（N-vinylcaprolactam）-b-poly（ε-caprolactone）（PNVCL-b-PCL） based on imine bond， were synthesized by reaction of H₂N-PCL with MPEG-CHO and PNVCL-CHO. At room temperature， MPEG-b-PCL and PNVCL-b-PCL self-assembled to form CMs with PCL as the core and MPEG/PNVCL as the mixed shell in water. At the physiological temperature， thermo-responsive PNVCL collapsed on the PCL core， while MPEG still stretched to form core-shell-corona micelles， which might protect the drug encapsulated in the core. Studies on the in vitro drug release showed that a much faster release rate was observed at slightly acidic media， due to the disruption of imine bonds. 3-（4，5）-Dimethylthiahiazo（-z-y1）-3，5-di-phenytetrazoliumromide（MTT） assay demonstrated the low cytotoxicity of the composite micelles.

Key words: Temperature/pH response, Imine bond, Copolymer composite micelle, Drug loading

CLC Number:

O632.1

TrendMD:

ZHANG Meng, WANG Shaosen, XIN Yuhao, LIU Xue, WU Qiuhua, ZHANG Guolin. Preparation and Drug Delivery Properties of Thermo/pH Dual Responsive Copolymer Composite Micelles of MPEG-b-PCL/PNVCL-b-PCL[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2020, 41(12): 2822.

Figures/Tables 8

References 29

1	Zhao Y.， Alakhova D. Y.， Kabanov A. V.， Adv. Drug Deliver. Rev.，2013， 65（13/14）， 1763—1783
2	Choi I.， Malak S. T.， Xu W. N.， Heller W. T.， Tsitsilianis C.， Tsukruk V. V.， Macromolecules， 2013， 46（4）， 1425—1436
3	Zhang Z. K.， Ma R. J.， Shi L. Q.， Acc. Chem. Res.， 2014， 47（4）， 1426—1437
4	Kang N.， Perron M. È.， Prud’Homme R. E.， Zhang Y. B.， Gaucher G.， Leroux J. C.， Nano Lett.，2005， 5（2）， 315—319
5	Lo C. L.， Lin K. M.， Huang C. K.， Hsiue G. H.， Adv. Funct. Mater.，2006， 16（18）， 2309—2316
6	Lo C. L.， Huang C. K.， Lin K. M.， Hsiue G. H.， Biomaterials，2007， 28， 1225—1235
7	Sherrington D. C.， Taskinen K. A.， Chem. Soc.Rev.， 2001， 30（2）， 83—93
8	Dong R. J.， Zhou Y. F.， Zhu X. Y.， Acc. Chem. Res.，2014， 47（7）， 2006—2016
9	Brunsveld L.， Folmer B. J. B.， Meijer E. W.， Sijbesma R. P.， Chem. Rev.，2001， 101（12）， 4071—4097
10	Dong R. J.， Zhou Y. F.， Huang X. H.， Zhu X. Y.， Lu Y. F.， Shen J.， Adv. Mater.，2015， 27（3）， 498—526
11	Wang D. L.， Su Y.， Jin C. Y.， Zhu B. S.， Pang Y.， Zhu L. J.， Liu J.Y.， Tu C. L.， Yan D. Y.， Zhu X. Y.， Biomacromolecules，2011， 12（4）， 1370—1379
12	Petrov P.， Tsvetanov C. B.， Jérōme R.， J. Phys. Chem. B，2009， 113（21）， 7527—7533
13	Liu X. J.， Ma R. J.， Shen J. Y.， Xu Y. S.， An Y. L.， Shi L. Q.， Biomacromolecules，2012， 13（5）， 1307—1314
14	Li G. Y.， Shi L. Q.， Ma R. J.， An Y. L.， Huang N.， Angew. Chem. Int. Ed.，2006， 45（30）， 4959—4962
15	Yang H.， Zhang C.， Li C.， Liu Y.， An Y. L.， Ma R. J.， Shi L. Q.， Biomacromolecules，2015， 16（4）， 1372—1381
16	Wu Q. H.， Tang X. P.， Liu X.， Hou Y.， Li H.， Yang C.， Yi J.， Song X. M.， Zhang G. L.， Chem. Asian J.，2016， 11（1）， 112—119
17	Gennen S.， Grignard B.， Jérômea C.， Detrembleur C.， Adv. Synth. Catal.， 2019， 361（2）， 355—365
18	Binauld S.， Stenzel M. H.， Chem. Commun.， 2013， 49（21）， 2082—2102
19	Kanamala M.， Wilson W. R.， Yang M. M.， Palmer B. D.， Wu Z. M.， Biomaterials，2016， 85， 152—167
20	Xu P. P.， Wang R. J.， Li J.， Ouyang J.， Chen B.， RSC Adv.，2015， 5（75）， 61051—61059
21	Sharma S.， Parmar A.， Kori S.， Sandhir R.， Trend. Anal. Chem.，2016， 80， 30—40
22	Liang X.， Kozlovskaya V.， Chen Y.， Zavgorodnya O.， Kharlampieva E.， Chem. Mater.，2012， 24（19）， 3707—3719
23	Durme K. V.， Verbrugghe S.， Du Prez F. E.， Mele B. V.， Macromolecules，2004， 37（3）， 1054—1061
24	Liang X.， Liu F.， Kozlovskaya V.， Palchak Z.， Kharlampieva E.， ACS Macro Lett.， 2015， 4（3）， 308—311
25	Lumelsky Y.， Zoldan J.， Levenberg S.， Silverstein M. S.， Macromolecules， 2008， 41（4）， 1469—1474
26	Romeo V.， Gorrasi G.， Vittoria.， Chronakis I. S.， Biomacromolecules， 2007，8（10）， 3147—3152
27	Ghoroghchian P. P.， Li G. Z.， Levine D. H.， Davis K. P.， Bates F. S.， Hammer D. A.， Therien M. J.， Macromolecules， 2006， 39（5）， 1673—1675
28	Gu J. X.， Cheng W. P.， Liu J. G.， Lo S. Y.， Smith D.， Qu X. Z.， Yang Z. Z.， Biomacromolecules， 2008， 9（1）， 255—262
29	Wu Q. H.， Zhou L. Y.， Zhang D.， Song X. M.， Zhang G. L.， Polym. Bull.，2011， 67， 1227—1236

Sample	ε?CL/Boc?NHCH₂CH₂OH^a	M_n^b	M_n^c	M_w^c	M_w/M_n
H₂N?PCL	44/1	4947	5013	5032	1.01
PNVCL?CHO	—	4380	4062	4823	1.18
MPEG?b?PCL	—	10200	13420	13470	1.00
PNVCL?b?PCL	—	9833	11810	14740	1.04

Sample	ε?CL/Boc?NHCH₂CH₂OH^a	M_n^b	M_n^c	M_w^c	M_w/M_n
H₂N?PCL	44/1	4947	5013	5032	1.01
PNVCL?CHO	—	4380	4062	4823	1.18
MPEG?b?PCL	—	10200	13420	13470	1.00
PNVCL?b?PCL	—	9833	11810	14740	1.04

Micelle	CMs(4∶6)	CMs(5∶5)	CMs(6∶4)
Drug loading efficiency(%)	25.1	29.6	26.3
Drug loading content(%)	8.7	12.8	9.1

Micelle	CMs(4∶6)	CMs(5∶5)	CMs(6∶4)
Drug loading efficiency(%)	25.1	29.6	26.3
Drug loading content(%)	8.7	12.8	9.1

[1]	GUAN Qingxiang, ZHANG Guangyuan, SUN Dandan, SUN Shilin, SUN Cheng, LIU Xin, HAN Bing. Investigation on Synthesis of Bletilla Striata Polysaccharides Amphiphilic Polymer and Drug-loaded Delivery System^† [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2016, 37(10): 1915.
[2]	YANG Bao-Chun, JIANG Yao-Dong, QIN Xue-Juan, CHEN Zhi-Liang, REN Fei. Loaded and in vitro Drug Release of Anticancer Drugs in Porous Metal-Organic Frameworks [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2012, 33(01): 26.
[3]	YANG Ji^1,2, CAI Zheng¹, XIAN Dan¹, WANG Zheng¹*. Studies on the Property Opetimization of Poly(ether-anhydride) Gels and the Application for Delivery of Hydrophobic Drugs [J]. Chem. J. Chinese Universities, 2008, 29(5): 1021.