Supramolecular Interactions-mediated Nanodrug Nucleation

doi:10.7503/cjcu20220264

Abstract

Abstract:

Nanoprecipitation， referring to the formation process of nanometer-sized particles from supersaturated system， is the workhorse for preparing novel nanodrugs because of the flexibility to manipulate nucleation and/or growth processes by extensively selecting the species of drugs， solvents， carriers， surfactants， and other excipients. Carrier-free nanodrugs（CFNs） have been prepared via nanoprecipitation strategy， while a variety of intermolecular weak interactions between drug molecules， typically π?π stacking and hydrophobic interaction， are dominant in the nucleation of CFNs. However， the specific roles， synergistic effects， and in particular the manipulation of these supramolecular interactions during nucleation have never been summarized. In this review， the predominant contribution of supramolecular interactions in the nucleation of CFNs is proposed according to the classical nucleation theory of nanoprecipitation firstly. Next， on the basis of the great progresses in single-drug self-assembled CFNs， the advantages of multidrug co-assembled CFNs are highlighted. In addition， supramolecular interactions-mediated nucleation is further expanded to the CFNs constructed through metal ions-involved coordination. This overview theoretically elucidates the role of supramolecular interactions in the nucleation of nanodrugs， which will undoubtedly promote the development of next-generation CFNs characterized with bio-safety， multi-functionality， and combination therapy.

Key words: Nanodrug, Nanoprecipitation, Supramolecular interaction, Carrier-free, Nucleation manipulation

CLC Number:

O631

TrendMD:

XU Wenzhe, ZHANG Hao. Supramolecular Interactions-mediated Nanodrug Nucleation[J]. Chem. J. Chinese Universities, 2022, 43(10): 20220264.

Figures/Tables 9

Fig.1 Schematic illustration of nanoprecipitation method and nucleation?growth process of CFNs

Table 1 Abbreviations and full names of the drugs in this review

Abbreviation	Full name	Abbreviation	Full name	Abbreviation	Full name
AAs	Amino acids	CPT	Camptothecin	ICG	Indocyanine green
ATO	Atovaquone	Cur	Curcumin	Ir	Irinotecan
BBR	Berberine	DOX	Doxorubicin	MTX	Methotrexate
BC	Betulonic acid	FA	Folic acid	PAAs	Polyamino acids
CA	Cinnamic acid	FZ	Phenylsulfonylfuroxan	PTX	Paclitaxel
Cb	Chlorambucil	GA	Gambogic acid	UA	Ursolic acid
Ce6	Chlorin e6	HCPT	10?Hydroxycamptothecin

Fig.2 Representative natural drug?based self?assembled CFNs through predominant supramolecular interactions[34]（A） Schematic illustration of the nanoprecipitation process of UA CFNs and the involved supramolecular interactions；（B） transmission electron microscope（TEM） image of UA CFNs. Copyright 2018， American Chemical Society.

Fig.3 CFNs from drugs conjugated with complementary hydrophobic drugs and representative mechanism（A） Constitutional formula of Ir-Cb prodrugs and the preparation of Ir-Cb CFNs［40］；（B） self-assembly evolution of FZ-SS-FZ and FZ-CC-FZ CFNs studied by MD simulations；（C） Materials Studio simulation results of bond angles and dihedral angles of FZ-SS-FZ and FZ-CC-FZ prodrugs. When the bond angle and dihedral angle are closer to 90°， the CFNs is more stable. The bond angles of —SS— and —CC— are 93.2°/90.9° and 112.7°/109.0°， respectively. The dihedral angles of C—SS—C and C—CC—C are 100.9° and 166.4°， respectively［43］.（A） Copyright 2014， American Chemical Society；（B， C） Copyright 2021， American Chemical Society.

Fig.4 Constitutional formulas of FA?based prodrugs（A） CPT；（B） DOX.

Fig.5 Representative π?system multidrug co?assembled CFNs with controllable size and morphology（A） Morphology evolution of HCPT-DOX CFNs characterized by TEM at different time points， the scale bar is 500 nm；（B） TEM images of HCPT-DOX CFNs at different DOX-to-HCPT molar ratios［54］；（C） schematic illustration of co-assembly between ATO and Ce6 through π?π stacking；（D） TEM images of ATO-Ce6 CFNs at different ATO-to-Ce6 molar ratios， the scale bar is 500 nm［56］； MD simulation results of BC self-assembled（E） and BC-Ce6 co-assembled CFNs（F）［29］.（A， B） Copyright 2015， American Chemical Society；（C， D） Copyright 2020， American Chemical Society；（E， F） Copyright 2020， American Chemical Society.

Table 2 Summary of hydrodynamic diameter, zeta potential, and stability duration of CFNs

CFNs	Hydrodynamic diameter/nm	Zeta potential/mV	Stability duration/d	Ref.
Coniferyl ferulate?Ce6	159.1	Negative	5	［57］
NLG919?Ce6	—	Negative	5	［58］
α?Tocopherol succinate?DOX	199.9	Negative	7	［59］
ICG?PTX	112±1.06	-34.5	7（buffer solution）	［60］
ICG@UA/PTX	ca. 130.8	-30.8	8	［61］
Ce6?gambogic acid	142.2±14.9	-27.5±4.6	9	［62］
ATO?Ce6	193.5	-23.31	9（water， PBS， or cell culture medium）	［56］
BC?Ce6	231.4±8.4	-5.2±2.23	10	［29］
UA?lactobionic acid?ICG	116.4±2.4	-30.6±1.8	30	［63］
PTX?ICG	140±1.4	-36±2.2	Over 30	［64］

Fig.6 Representative π?system multidrug co?assembled CFNs characterized with function integration and type enrichment（A） Schematic illustration of co-assembled ICG@UA/PTX CFNs through π?π stacking， hydrophobic interaction and electrostatic interaction， and optical images of the corresponding constitutions［60］；（B） a library of small molecule drugs for ICG-templated CFNs；（C） schematic illustration of co-assembled ICG/PTX CFNs by adding PTX-contained organic solution into ICG-predissolved aqueous media［62］；（D） self-assembly process of BBR-CA CFNs；（E） formation of BBR-CA nucleus by hydrogen bonding（left） and 3D stacking of BBR-CA nucleus through π?π stacking （right）；（F） inter-BBR（left） and inter-CA（right） π?π stacking［72］.（A） Copyright 2017， American Chemical Society；（B， C） Copyright 2019， Wiley Online Library；（D—F） Copyright 2019， American Chemical Society.

Fig.7 Schematic illustration of the formation of Fe(Ⅲ)?shikonin CFNs driven by coordination interaction(A) and TEM images of Fe(Ⅲ)?shikonin CFNs prepared with different Fe(Ⅲ) concentrations(B)[76]Copyright 2021, Wiley Online Library.

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